Введение к работе
з .
Актуальность исследования.
Проблема создания новых эффективных лекарственных средств используемых в терапии воспалительных заболеваний продолжает оставаться одной из актуальнейших в медицинской химии
Воспаление можно рассматривать как комплекс физиологических процессов происходящих в организме в ответ на внешние и внутренние факторы, приводящее к повреждению клеток или тканей. Развитие воспалительной реакции организма обусловлено образованием различных медиаторов воспаления как тканевых, так и клеточных. К основным клеточным медиаторам относятся про-стагландины (PG), лейкотриены (LT) и липоксины (LX) Они образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты, под действием ферментов цикло-оксигеназы (СОХ), 5-липоксигеназы (5-LO) и 12-липоксигеназы (12-LO) соответственно С блокированием синтеза этих меттиатороп связывают механизм действия многих противовоспалительных препаратов Так, например, действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) обусловлено блокированием различных изоформ СОХ (СОХ-1 и СОХ-2), что приводит к прекращению образования PG
Значимую роль в патогенезе воспаления играют и лейкотриены — другая группа производных арахидоновой кислоты. Лекарственные препараты способные блокировать данный путь воспаления, на сегодняшний день очень малочисленны К ним относятся лнатагоннсчы лейкотриеновых рецепторов (пранлу-каст, зафирлукаст) и ингибиторы 5-LO (зилеутон, фенлеутон) Наиболее известным ингибитором 5-LO является препарат зилеутон. Зилеутон содержит фрагмент гидроксимочевины, находящийся во втором положении бензотиофе-нового кольца Структурными аналогами бензотиофена, являются производные бензофуранз. В литературе описано несколько гидроксимочезшгных производных бензофурана способных ингибировать 5-LO Характерно, что во всех описанных подобных соединениях гидроксимочевинный фрагмент присоединен ко второму положению бензофурановой системы
В настоящее время большой практический интерес представляет получение новых активных соединений этой группы. Поэтому, выбор в качестве базовых структур для поисковых исследований производных бензофурана, кислородных аналогов бензотиофена, представляется перспективным и актуальным направлением медицинской химии. Вследствие этого, исследование соединений, являющихся структурными аналогами зилеутона и содержащих гидрокси-мочевинную функцию в 3 положении бензофурана является перспективным направлением поиска новых противовоспалительных средств.
При создании новых препаратов обладающих противовоспалительной активностью большое внимание уделяется получению высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Так, например, НПВС обладают сильным ульцерогенным действием Известно, что такое соединение как оксид азота действует как многофункциональный гастропротективный медиатор, влияющий на различные аспекты физиологии желудочно-кишечного тракта, включая секрецию бикарбонатов и слизи, тканевой противовоспалительньш ответ и др. Поэтому, введение в молекулу препарата NO-донорного фрагмента является перспективным направлением в медицинской химии, и получение таких соединений, так называемых «пролекарств», на сегодняшний день остается актуальной задачей мепицинской химии. Такие «пролекарства» подвергаются трансформации в организме, с высвобождением непосредственно противовоспалительного агента (НПВС) и оксида азота Кроме того, наличие NO-донорного фрагмента повышает биодоступность препарата, увеличивая, таким образом, его фармакологическую активность Наиболее известными примерами таких соединений на сегодняшний день являются NO-аспирин, NO-диклофенак.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы является синтез новых биологически активных соепинений 1глоизвотгчых .Л^-алкил-ІУ-гигггчїксимочеЕин и ^У-алкил^ттетогидтзок-самовых кислот на основе гетероциклических соединений - в основном, в ряду производных бензофурана, а также соединений, сочетающих в своей структуре группировки, характерные для ингибиторов 5-LO (гидроксимочевины), с фраг-
ментами фуроксана, способного выступать в качестве донора оксида азота, исследование их биологической активности и изучение метаболизма некоторых полученных соединений.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи
систематизировать имеющиеся данные по химическим соединениям, способным проявлять противовоспалительный эффект, а также соединений, способных выступать в качестве доноров оксида азота.
разработать методики получения бензофурановых производных N-ал-кил-ЛГ-гидроксимочевиы и TV-алкилацетогидроксамовых кислот.
установить структуру полученных соединений.
исследовать биологическую активность синтезированных соединений и изучить метаболизм некоторых из них.
Научная новизна исследования.
Получены новые производные ІУ-алкил-№-гидроксимочевин и JV-алкилаце-тогидроксамовых кислот на основе 3-ацетил-5-щцрокси-2-11-бензофурана, а также производные гидроксимочевин, содержащие в своей структуре фрагмент фуроксана — потенциального донора оксида азота.
Методом ЯМР *Н спектрометрии и масс-спектрометрии установлена структура полученных соединений
Соединения изучены по фармакологическим показателям, характерным для ингибиторов 5-LO, то есть на противовоспалительную и противоаллергиче-
WiVJ »V* ULVIIUAIIVWIU *^f\Jvf-*lM.HAVl.X***A) W,^WUH\UUy 1W -U VUUWXA V1LIIIV1 Jl/V LUUV*' 1UV11 Д. \i*J Lt\J*\
сана, были исследованы на гастропротекторную активность.
Проведено исследование метаболизма соединений, проявивших наиболее значимую противовоспалительную активность, и установлены их метаболические превращения m vivo.
Научно-практическая значимость.
Показана перспективность поиска новых соединений, способных оказывать противовоспалительный и гастропротекторный эффект.
Показано, что проявляемая соединениями противовоспалительная активность по механизму действия ближе к ингибиторам 5-LO, чем к НПВС
Доказано, что основным процессом метаболизма у изученных соединений является гидроксилирование по метильной группе во втором положении бензо-фуранового кольца, что, по-видимому, обуславливает снижение противовоспалительной активности.
Апробация работы.
Основные результаты выполненной работы были доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2005 г ), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящен-
„лд ПП ~~~.пл лл w»w- «л«т.~лтт A TJ ТГЛМ— Гк Я оллсл
nvrx *rw-.»i^ii:iiv ьи мх1л у^Жд^гиял .п її ivwia, \ivauvjm»o, ^.\j\jjjya icuusvc ал .зассДшіііи
лаборатории медицинской химии ФГУП ГНЦА (Москва, 19 февраля 2007г.) и кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 28 февраля 2007г.)
Публикация результатов исследования.
Материалы диссертации отражены в 5 печатных работах
Связь выполненной работы с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств», (№ госрегистрации 01.200 110545).
Основные положения, выносимые на защиту:
Синтез соединений на основе 3-ацетил-5-гидрокси-2-К-бензофурана, являющихся структурными аналогами противоастматического препарата зиле-утон
Результаты исследования противовоспалительной, анальгетической и противоязвенной активности полученных соединений.
Результаты метаболического изучения наиболее активных соединений.
Объем и структура диссертации.
