Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из приоритетных направлений фармацевтической науки являются исследования, направленные на. расширение арсенала лекарственных средств, используемых для лечения и профилактики сердечно-сосудистых патологий. В данную группу препаратов входят кардиотонические, коронаролитические, антигипо-ксические средства.
В качестве основных веществ для создания препаратов кардио-тропного действия используются природные сердечные гликозиды. Однако высокая токсичность, малая терапевтическая широта существенно ограничивают возможности гликозидотерапии, а химическая лабильность карденолидов затрудняет их получение в промышленных условиях.
Работы в области выделения сердечных гликозидов из растительного сырья, изучения их физико-химических свойств, установления химического строения, синтеза N - производных карденолидов, проведенные во Всесоюзном научно-исследовательском институте химии и технологии лекарственных средств, привели к получению ряда оригинальных биологически активных соединений, обладающих комплексным действием на сердечно-сосудистую систему и малой токсичностью. В связи с этим дальнейшие исследования карденолидов, в том числе направленные химические трансформации сердечных гликозидов и агликонов с целью придания им новых свойств являются перспективной задачей, представляющей научный и практический интерес.
Создание синтетических и полусинтетических кардиостероидов полностью не решает проблему дифференцированного и эффективного лечения многих форл сардечно-сосуднстоЗ недостаточности. В связи
с этим особую актуальность приобретает поиск кардиотропных и ан-тигипоксических препаратов среда соединений негликозидной (нестероидной) природы, менее токсичных и более простых с точки зрения технологии.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Харьковского фармацевтического института {№ государственной регистрации 01.86.0042442).
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлся поиск веществ природного и синтетического происхождения стероидной и нестероидной структуры, обладающих в комплексе различными видами кардиотропной и антигипоксической активности, изучение реакций, тонкого химического строения и физико-химических свойств указанных соединений, определение влияния отдельных фрагментов синтезированных веществ на биологическую активность.
Для выполнения намеченной цели нами были поставлены следующие задачи:
исследовать карденолидный состав неизученного вида желтушника,
осуществить синтез природного гликозида конваллозида и ряда новых карденолидпроизводных,
- изучить термическую стабильность некоторых гликозидов в
нейтральных спирто-водных растворах,
разработать препаративные методики синтеза нитро-эфиров и полифункциональных производных карденолидов,
получить ряд нестероидных аналогов трансформированных карденолидов, обладающих кардиотропным и антигипоксическим действием.
Научная новизна. Впервые исследован карденолидный состав Eryeimum pulohellum, при этом выделены в чистом виде и изучены семь гликозидов, в их числе ранее не описанный в литературе (установлены молекулярная масса и структура агликона).
Впервые проведен ступенчатый термический гидролиз природных
тригитоксозидов в нейтральных спирто-водных растворах.
Впервые синтезирован на основе конваллятоксина природный гликозид конваллозид; при этом применена защита а-гликольной группировки в звене L-рамнозы. Усовершенствована методика синтезе конваллятоксина на стадии очистки. Синтезированы новые гликозиды, которые использовались в качестве модельных соединений для изучения связи "строение - действие".
Разработаны препаративные методики синтеза соединений в ряду N-производных карденолидов. В ходе исследования доказано преимущественное нитроксилирование гликозидов строфантидола по углеводной части молекулы; установлено, что кислотный гидролиз сахарного компонента нитропроизводных гликозидов возможен после их денитро-вания. Методы масс-спектрометрии - ПД (полевой десорбции) и'ББА (бомбардировки быстрыми атомами) впервые" были использованы для подтвервдения строения нитропроизводных сердечных гликозидов.
В процессе проведения эксперимента было выделено, синтезировано и изучено более 50 новых соединений стероидной и нестероид-ной структуры.
Значимость и новизна проведенных исследований защищены 3 авторскими свидетельствами СССР.
Практическая значимость. Результаты изучения термической стабильности гликозидов в нейтральных спирто-водных растворах могут быть использованы для контроля и оптимизации производственных технологий ампулирования и стерилизации растворов сердечных гликозидов.
Разработанная методика препаративного бескислотного гидролиза эризимина с высоким выходом строфантидина является перспективной как для лабораторного, так и для промышленного получения огликонов из соответствующих гликоопдов.
В результате направленных химических трансформаций ряда кар-денолидов получены качествено новые вещества, обладающие комплексным действием на сердечно-сосудистую систему, три из них рекомендованы для углубленных фармакологических исследований, как перспективные БАВ для создания эффективных лекарственных препаратов.
Фрагменты диссертационной работы используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедры фармакологии Запорожского медицинского института, что подтверждено соответствующим актом внедрения.
Разработаны лабораторный регламент и проект ВФС на І7О.-ДИ-0- нитрострофантидол, обладающий кардиотонической, корона-ролитическоіі и высокой антигипоксической активностью. Методика синтеза нитроэфира строфантидина прошла апробацию в условиях
опытного завода ВНИИХТЛС.
Апробация работы. Фрагменты приведенных в диссертации исследований обсуждались на Хіі-ой международной конференции по изо-преноидам (Познань/ПНР/-8Эг.),всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка-89 г.), и конференции "Реализация научных достижений в практической фармации" (Харьков-91 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, общих выводов и списка литературы (175 наименований, из них ЙІ на иностранных языках), содержит 22 таблицы, 24 рисунка, S6 схем.
