Введение к работе
Актуальность проблемы. Депрессивные расстройства являются одними из наиболее распространенных психических нарушений. По данным различных авторов встречаемость депрессивного синдрома среди населения составляет от б до 20,6% (Kessler et al., 1994; Александровский Ю.А., 1997; Смулевич А.Б., 2001; Hensiek А.Е., 2002). Депрессия является хроническим рецидивирующим заболеванием, дебют которого приходится чаще на первую половину жизни, а повторные эпизоды возникают примерно у 60% процентов больных, ухудшая их профессиональное и социальное функционирование, а также качество жизни (Weissman М.М. et al., 1988; Ormel J. et al., 1992; Мосолов C.H., 2000). В 15% наблюдений пациенты, страдающие депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет около 66% от всех попыток самоубийства (Мосолов С.Н., 2000; Remick R.A., 2002).
Несмотря на то, что к настоящему времени создан целый ряд антидепрессивных препаратов, проблема фармакотерапии депрессий далеко не разрешена (Moller H.J., Volz Н.Р., 1996). Известно, чтб назначение большинства антидепрессантов при курсовой терапии (6-8 недель) в адекватных терапевтических дозах приводит к терапевтическому эффекту лишь у 65-75 % больных (Broek-kamp C.L.E. et al., 1995; Anderson I.M., 2000). При этом отсутствие клинического эффекта у оставшихся больных связано со значительными нарушениями когнитивной и социально-ориентированной деятельности. Кроме того, применяемые антидепрессанты имеют целый ряд недостатков: длительный латентный период действия, недостаточную широту и стойкость терапевтического эффекта, высокую вероятность развития побочных явлений, риск токсических реакций при передозировке (Машковский М.Д. и др., 1983; Richelson Е., 1994а; Не-дува А.А., 1998; Remick R.A., 2002; Ахапкин Р.В., 2003). Все это определяет необходимость дальнейшего поиска эффективных антидепрессивных препаратов.
Из литературных данных известно, что производные пуриновых и пири-
МИДИНОВЫХ Оснований ПРОЯВЛЯЮТ имряжянную дрптииояируг'нУц' яктивигктп.
(Debi М., 1997; Connoly G.P., Duley J.A., І^^Оиищ^^^ІоШов М.С.,
і, &яЬц
4 1999; Новиков М.С. и др., 2004), описаны также психотропные эффекты пири-мидинов - антидепрессивный (Egushi J. et al., 1997; Darias V. et al., 1999; Носко E.H., 2001), анксиолитический (Prakash С. et al., 1997, 1998) и ноотропный (Мягкова И.А., 2004). В результате многолетних исследований в НИИ фармакологии ВолГМУ был открыт новый класс противовирусных агентов ненуклео-зидной природы на основе производных аденина, обладающих высокой активностью in vitro в отношении ВИЧ-1, цитомегаловируса человека, вируса Кокса-ки типа В и ряда других вирусов (Петров В.И., Озеров А.А. и др., 2003, 2004). Однако, сведения о других видах фармакологической активности этих соединений, в том числе, об их влиянии на поведение, отсутствуют.
Аденозиновая система мозга и ее функциональные связи с другими центральными медиаторыми системами стали в последнее время объектом пристального внимания исследователей (Ongini Е., Fredholm В.В., 1996; Ferre S. et al., 1997). Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о модулирующем влиянии антагонистов аденозиновых рецепторов на катехоламинергические системы мозга и, в частности, на дофаминергическую нейротрансмиссию (Ferre S. et al., 1997; Laasonen-Balk Т. et al., 1999). У селективных антагонистов аденозиновых А2д рецепторов, в том числе производных пурина, на различных экспериментальных моделях депрессии доказано наличие антидепрессивного эффекта (El Yacoubi М. et al., 2000, 2003). Поэтому весьма перспективными представляются дальнейший поиск и изучение аспектов механизма действия потенциальных антидепрессивных средств на основе пуриновых производных.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось теоретическое обоснование возможности применения новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина для коррекции аффективных расстройств.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Выявить в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина соединения, обладающие антидепрессивной активностью, и определить минимальные эффективные дозы этих соединений.
' 5
-
Провести анализ зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» и изучить соотношение антидепрессивных и противовирусных свойств в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина.
-
Изучить аспекты механизма антидепрессивного действия наиболее активных соединений ряда 9-(2-арилоксиэтил)аденина с помощью методов анализа фармакологического взаимодействия с основными нейромедиаторными системами.
-
Провести углубленное изучение антидепрессивного эффекта наиболее активных соединений ряда на экспериментальных моделях депрессии с использованием препаратов сравнения.
Научная новизна работы. Впервые проведено исследование психотропной активности производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина, выявлены соединения, проявившие антидепрессивную активность, и определен диапазон их эффективных доз. Впервые проведен анализ «химическая структура - антидепрессивная активность» и изучено соотношение психотропных и противовирусных свойств в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина. Впервые проведено изучение нейрофармакологической активности соединения VMA-99-82 и получены данные о механизме его антидепрессивного действия. Впервые проведено углубленное изучение антидепрессивной активности соединения VMA-99-82 на экспериментальных моделях депрессии.
Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 2 от 13 октября 2004 года).
Представленные в работе данные об антидепрессивном эффекте производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина, а также результаты изучения зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» обосновывавают перспективность поиска эффективных антидепрессивных средств среди соединений этого ряда.
Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.
Положения, выносимые на защиту.
-
Исследование влияния однократного введения новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина выявило наличие антидепрессивного эффекта у соединений VMA-99-82, VMA-99-83, VMA-00-22, VMA-99-04, VMA-99-89, VMA-98-17, VMA-99-56, VMA-99-37.
-
При изучении зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» в ряду 9-(2-феноксиэтил)аденина было установлено, что наиболее сильное и закономерное влияние на антидепрессивный эффект соединений ряда оказывает природа пара-заместителя в базовой структуре 9-(2-феноксиэтил)-аденина. Антидепрессивная активность соединений ряда сначала возрастает при введении и последовательном увеличении размеров алкильной группы от метильной до 1-адамантильной, достигая максимума у изопропильного, втор- и трет-бутильного производных, а затем уменьшается с увеличением размеров заместителя. Анализ соотношения антидепрессивных и противовирусных свойств производных 9-(2-фенилоксиэтил)аденина показал существование статистически значимой линейной корреляции между противовирусной и антидепрессивной активностью.
-
При углубленном изучении на моделях вызванного введением резерпина и стресс-индуцированного депрессивноподобных состояний соединение VMA-99-82 (10 мг/кг) проявило выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных, чем препараты сравнения имипрамин (10 мг/кг) и миртазапин (20 мг/кг).
4. Антидепрессивный эффект соединения VMA-99-82 обусловлен его
стимулирующим действием на моноаминергические системы мозга.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VIII и IX молодых исследователей Волгоградской области (Волгофад, 2003, 2004); Международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, посвященной 85-летию академии «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург, 2004); 17-th ECNP Congress (Stockholm, Sweden, 2004); 8-th regional meeting of ECNP (Moscow, 2005).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 326 источников, из них 60 отечественных и 266 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и содержит 14 таблиц.
