Введение к работе
. Актуальность исследования. В настоящее время ЕСЄ бОЛЬИую
остроту приобретает проблема поиска и разработки лекарственных средств для . борьбы с нейродегенератикными заболеваниями. Вследствие ухудшения экологической и социальной обстановки в мире число людей, страдащаі нейродегенеративными заболеваниями типа сенильной деиепции Альцгеймеровского типа (СДАТ),. болезни Паркинсона, хореи Геттингтона, болезни Шарко и т.п., постоянно увеличивается, причем характерно . омоложение контингента больных (Буров, 1992; Шшп, 1989; Bachurin et al., 1991).
В настоящее время не вызывает сомнений вовлечение нейро- v трансмиттерных систем головного мозга в патогенез нейродеге-неративных заболеваний. Наиболее выраженным нейрохимическим признаком болезни Паркинсона является снижение содержания дофамина (ДА) в базальних ганглиях головного мозга (Волошин, 1990; Homiiiewioz, 1979). При болезни Альцгеймера возникают многочисленные нарушения баланса нейромедиаторов, в особенности холин-и глутаматергической систем (Palmer, Gershon,- 1990). Целым- рядом исследователей выявлено снижение концентрации ДА в мозге млекопитающих при старении организма (Wustman et al., 1990; Godefroy et al., 1991; Stancneva et al., 1991).
Моделирование нейродегенеративных болезней осуществляют путем > введения нейротоксинов, оперативного вмешательства, 'алкоголизации, использования старых животных (Tetrud, Laageton, 1989). Наряду с использованием традиционных поведенческих методов для оценки адекватности модели необходимо проводить нейрохимические исследования, которые позволяют выяснить сходства и различия между патологическим процессом и его моделью. .
За последние десятилетия в клинической практике отмечено появление ноотрогоз, нового класса психотропных средств, стимули-
рущих интеллектуальнуи деятельность, улучшающих 'интегративше
функции мозга, память и обучение (Ковалев, 1990;.Mondadory, 1993).
Особый интерес представляют негатроны нового поколения из класса
3-оксшшридина, представителем которых является мексидол (Смирнов,
Дюмаев, 1992), нейрохимическое изучение которого ранее не"
проводилось. '*
Б настоящее время ведется интенсивный поиск специфических средств для лечения СД&Т в ряду производных аминоакридина и аминохинолина (Prous et al., 1994). Среда этих веществ заслуживает внимания амиридин, фармакологическая активность которого выявлена и подробно изучена в БНЦ БАВ. Амиридин обладает выраженными антихолинэстеразными свойствами в концентрациях превосходящих те, в которых проявляются его антиамнестические эффекты (Буроз и др., 1991 б,в; Burov, 1994). В свяэи с етим обстоятельством интересно изучить влияние амиридша на моноамин- и аминоацидергическую нейропередачу.
Несомненный интерес представляет изучение связи меаду 'фармакокинетическими параметрами препаратов с ноотропной активностью в крови и головном мозге и их нейрохимическим эффектом, что значительно информативней, чем традиционные исследования по установлению зависимости "доза-эффект" (Peck et al., 1992). В связи с вышесказанным представляется актуальным поиск фармакокинетических предикторов, позволящих предсказать нейрохимический эффект мексидола в ЦНС. Цель и задачи исследования.
Целью работы являетея поиск и комплексное изучение на нейрохимической и фармакокшетическом уровнях общих и специфических закономерностей в механизме действия ноотропных, антиамнестических и антипаркинсоническиї средств, что необходимо для создания методологии доклинического изучения подобных препаратов. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Провести одновременное определение нейромедааторов разных классов видней пробе.
-
Изучить влияние моделирования процессов нейродегенера-тивных заболеваний (кастрация, лобэктомия) на содержание нейромедааторов в мозге крыс.
3. Изучить влияние 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидрош1-
ридина (МФТП) (и на фоне протекторов) на дофаминергическую систему
в стриэтуме шлей С57/Б1.
-
Изучить влияние 1-диоксифенилаланина (L-ДОВА), бромактана, мексидола и амиридина на нейрохимические показатели моноамин- и аминогцидергичзских систем мозга крыс.
-
Разработать методику количественного определения мексидола, амяридинз и нооглшгила в биологических тканях.
6. Провести изучение фзрмакокинетики и распределения по
органам и тканям крыс мексидола и амирндина.
7,- Изучить биофармацевтические аспекта лекарственных форм нооглнтилз и мексвдола.
8. Выявить корреляцию между нейрохимическими изменениями и фзрмакокинетическиш-параметрами после внутрижелудочного- введения мексидола. Научная новизна работ*.
Установлено, что в период развития компенсаторно-восстанови
тельных процессов в ЦШ после экстирпации лобной коры происходит
снижение содержания серотонина [5-окситриптаыина (5-ОТ)] в
теменной и затылочной коре и уровня ДА. в стриатуме. В областях где
находятся тела моноаминергических нейроноз (ядра шва и синее
пятне) наблюдается значительное увеличение содержания моноамннов и
их метаболитов. . -
Получены данные о том, что через 40 дней после кастрации крыс наиболзе выраженные изменения исследуемых нейромедиаторов обнаружены в лобной коре: снижается уровень ДА и оборот
5-ОТ, увеличивается содержание глицина и таурина.
. Введение МЕШ приюдит к радикальному . снижению - ДА и его метаболита ЗД-диоксифенилуксусяой кислоты (ДОФУК) в стриатуме мышей. Паргилин полностьв устраняет действие 1КИП на содержание ДА, а мексидол на содергание ДОФУК. "^
Впервые получены данные о поступлении екзогенного L-ДОФА в различные пулы хранения. Системное введение мадопара (L-ДОФА в комбинации с бенсеразидом) приводит к образованию в основном вневезикулярного пула ДА.
Проведена оценка влияния бромантана на моноаминергические системы мозга крыс. Показано, что препарат оказывает значительное влияние на серотонинергическую систему, наиболее выражено' во фронтальной коре и базальних ганглиях.
Впервые показано, что при пероральнои приеме мексидола наблюдается кардинальное увеличение содержания ДА и ДОФУК в лобной хоре крыс, наиболее выракено через 2 часа после введения препарата. Эти изменения сопровождались снижением уровня 7-аминомасляной кислоты (ГАМК) в течение первых двух часов после введения.
Амиридин при однократной введении не оказывает 'выраженного влияния на моноамин- и аииноацпдергическув нейропередачу. В.то хе время при курсовом (20 суток) введении препарата наблюдается активация дофаминертической системы в коре и стриатуме крыс.
Впервые изучена фарыакошшетшса и распределение мексидола у крыс после перорального введения. Установлено, что препарат быстро распределяется по органам и тканям и быстро элиминирует из организма. При многократном введении мексидола кроликам выявлено отсутствие его кумуляции в организме. '
Установлено, что фармакокинетика амиридина у крыс при внутрихелудочноы ведении хорошо описывается одночастевой моделью со всасыванием.
Показано, что частичные площади (между соседними временными чкаш) под .фармзкокинетической кривой мексидола A.UC. служат едикторами нейрохимических изменений в коре головного мозга ыс. учко-практическая значимость работа.
Разработана методика одновременного определения медиаторннх ноаминов и аминокислот в ткани головного мозга. Проведена типизация хроматографического разделения многокомпонентной смеси ноаминов и их метаболитов.
Разработаны оригинальные методика хроматографического опреде-ния мексидолз и нооглытила с применением современных подходов к стракции: твердофазная пробообрэботка и очпстка образцов in пе.
Показано, что таблетки ыекспдола с тонким покрытием являются лее перспективными для дальнейшей разработки.
Установлено значительное (в 1,83 раза) повышение
носительной биодоступности нооглютила при введении в таблетках
сравнению с капсулами. Таким образом, по биофармацевтическим
ойс.твам .капсулы уступают таблеткам. - ' . - k
Использование фармакокинетических предикторов позволяет кос-нно оценить динамику изменения содержания нейромедааторов в ПНС. ноаные полохгкия выхосимые ка защиту.
Моделирование нёйродегенеративных процессов приводит к мененияи содержания моноаминов и медиаторннх аминокислот, одных с таковыми при - патологических процессах и естественном арениии.
В механизме действия изучении препаратов с ноотропной и тиампестической активностью наблюдается выраженный дофаминерги-ский компонент, преимущественно коркового генезиса.
Использование предикторов позволяет по параметрам рмакокинетики прогнозировать нейрохимические изменения, вызван-.
8 ные введением психотропных препаратов.
Лп-робациз работы. Основные положения диссертации изложены : обсувдены на X Всесоюзной конференции по биохимии нершой систем: (Горький, 1987); 7III Всесоюзном съезде неьропатологов, психиатро: и наркологов (Москва, 1988); YIII Советско-итальянском симпозиумі по нейропсихофармакологии (Ленинград, 1990); III Всесоюзної конференции по фармакокинетике (Москва, 1991); Симпозиуме "Современные направления развития биотехнологии" (Москва, 1991); Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва 1992); Мевдународном симпозиуме "їизиолсгические и биохимически! основы деятельности мозга" (Санкт-Петербург, 1994); II Европейски фармацевтическом конгрессе (Берлин, 1994); II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995).
Структура « объем -работы. Диссертация состоят из введения, обзора, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов і списка цитированной литературы. Диссертация изложена на страницах машинописи, включает 31 таблицу и 20 рисунков. Списої литературы вклвчает 93 отечественных и 272 зарубешшх источника.
Похожие диссертации на Нейрохимические и фармакокинетические аспекты механизма действия препаратов с ноотропной и антиамнестической активностью
