Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 11
1.1. Современные подходы к фармакотерапии аллергического ринита у детей. Фармакодинамика и клиническая эффективность антигистаминных средств разных поколений 11
1.2. Методы изучения структуры потребления лекарственных средств 29
1.3. Методы, используемые для оценки затратной эффективности. Затратная и утилитарная эффективность противоаллергических средств при аллергическом рините 40
ГЛАВА 2. Материалы и методы 54
2.1. Общее описание ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования 54
2.2. Характеристика проспективного фармакоэкономического исследования
2.2.1. Общее описание и дизайн 56
2.2.2. Критерии включения / исключения. Сопутствующая терапия 58
2.2.3. Изучаемые фармакотерапевтические режимы 60
2.2.4. Методы оценки клинической эффективности терапии 61
2.2.5. Методы оценки затрат на лечение 65
2.2.6. Методы фармакоэкономического анализа 66
2.3. Статистическая обработка полученных данных 67
ГЛАВА 3. Структура потребления лекарственных средств при сезонном аллергическом рините у детей 68
3.1. Структура потребления лекарственных средств при аллергическом рините в различных регионах РФ 68
3.2. Стереотипы лечения аллергического ринита у детей врачами разных специальностей 74
3.3. Ведущие альтернативы и типичные ошибки фармакотерапии аллергического ринита у детей 81
3.4. Заключение 83
ГЛАВА 4. Клиническая эффективность хлоропирамина, лоратадина и цетиризина у детей с легким персистирующим течением сезонного аллергического ринита 87
4.1. Характеристика больных, включенных в исследование 87
4.2. Влияние хлоропирамина, лоратадина и цетиризина на выраженность основных симптомов аллергического ринита и потребность в симптоматической терапии 91
4.3. Влияние хлоропирамина, лоратадина и цетиризина на назальную проходимость 94
4.4. Влияние хлоропирамина, лоратадина и цетиризина на показатели утилитарного и специфического качества жизни больных 96
4.5. Частота развития нежелательных лекарственных реакций на фоне проводимой терапии 100
4.6. Заключение 100
ГЛАВА 5. Фармакоэкономические аспекты терапии сезонного аллергического ринита у детей при использовании хлоропирамина, лоратадина и цетиризина 103
5.1. Оценка результативности лечения сезонного аллергического ринита у детей 103
5.2. Оценка утилитарности терапии сезонного аллергического ринита у детей 106
5.3. Расчет затрат на лечение сезонного аллергического ринита у детей 109
5.4. Выполнение анализа «затраты / эффективность» 112
5.5. Выполнение анализа «затраты / полезность» 113
5.6. Анализ чувствительности разработанной модели 114
5.7. Заключение 118
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов 121
Выводы 135
Практические рекомендации 136
Список литературы 1
- Методы изучения структуры потребления лекарственных средств
- Критерии включения / исключения. Сопутствующая терапия
- Стереотипы лечения аллергического ринита у детей врачами разных специальностей
- Влияние хлоропирамина, лоратадина и цетиризина на назальную проходимость
Методы изучения структуры потребления лекарственных средств
Именно в этом документе группа экспертов выразила негативное отношение к термину «вазомоторный», мотивируя это тем, что расстройства вазомоторной иннервации присущи всем формам ринита, и, поэтому, их наличие не может быть положено в основу диагностики. Вместо термина «вазомоторный ринит» было рекомендовано пользоваться термином «идиопатический».
В консенсусе также выделено понятие «неаллергический ринит», который характеризуется «воспалением слизистой оболочки полости носа, которое не связано с аллергией, инфекцией, структурными изменениями или системными заболеваниями».
Для диагностики ринита предложены различные методы исследования [Ревякина В.А., 2001; Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А., 2002]: сбор анамнеза, осмотр ЛОР органов, аллергологические тесты, осмотр жестким и гибким эндоскопом, мазки и смывы из носоглотки, рентгенологические методы, исследование функции мерцательного эпителия, исследование проходимости полости носа, исследование обоняния, исследование крови; хотя лишь немногие из них применяются на практике.
В лечении сезонного аллергического ринита (САР), согласно этому руководству, была предложена ступенчатая схема. При легком течении САР предполагалось устранение аллергена и назначение антигистаминных препаратов, не обладающих седативной активностью или антигистаминных средств / кромогликата натрия в нос или в глаза. При среднетяжелом течении САР с выраженными проявлениями со стороны полости носа рекомендовались интраназальные глюкокортикоиды и антигистаминные средства или натрия кромогликат в глаза. При среднетяжелом течении заболевания с выраженными глазными симптомами в качестве препаратов выбора рассматривался пероральный прием неседативных антигистаминных препаратов или назначение интраназальных глюкокортикоидов и кромогликата натрия в глаза. При круглогодичном аллергическом рините у детей было рекомендовано применение кромогликата натрия интраназально, антигистаминных препаратов, не обладающих седативной активностью, при неэффективности - интраназальных глюкокортикоидов. В данных рекомендациях не выделяется лечение тяжелых форм ринита [Отчет о международном консенсусе по диагностике и лечению аллергического ринита, 1996].
Положения, изложенные в этом документе, далеко не сразу и не полностью были восприняты российскими врачами, и это в первую очередь касалось вопросов классификации.
В результате дискуссии, организованной Российским обществом ринологов, была предложена новая национальная классификация ринитов, построенная одновременно на двух принципах - этиопатогенетическом и морфологическом [Пискунов С.З., Пискунов Г.З. 1997]. Эта классификация также не стала универсальной и не нашла широкого применения, в частности, у аллергологов, которым было сложно оперировать такими терминами, как «вазодилататорный» или «полипозный» и ориентироваться в морфологических формах гипертрофии, которые обычно устанавливаются только по результатам гистологического исследования операционного материала. Данная классификация фактически предлагает деление аллергического ринита на острую и хроническую формы, что является анахронизмом и не предусмотрено ни одним из известных международных рекомендательных документов.
Следующая версия Международного консенсуса в лечении аллергического ринита (версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) касалась только проблемы АР и предлагала его деление на сезонный, круглогодичный и профессиональный. При этом термин «профессиональный ринит» не имеет четкого определения и в его основе не всегда лежит опосредованная иммуноглобулином Е (IgE) аллергическая реакция.
В отличие от рекомендаций 1994 года, данный консенсус касается не только легких, среднетяжелых, но и тяжелых форм ринита. В этом документе впервые введены термины «эпизодический», «продолжительное течение», «частые симптомы». Термин «эпизодический» означает, что проявления заболевания беспокоят в течение менее 14 дней при сезонном аллергическом рините (САР) и менее 1 месяца при круглогодичном аллергическом рините (КАР). «Продолжительное течение» в случае САР означает, что пациент страдает более 2 месяцев; «частые симптомы» в случае круглогодичного АР - симптомы беспокоят пациента, по меньшей мере, в течение 2 дней в неделю, по меньшей мере, 3 месяца в году.
Однако и эта классификация была вскоре пересмотрена экспертами ВОЗ. Предлагаемые изменения обосновываются следующими моментами:
Если появление симптомов сезонного ринита имеет достаточно четкие временные рамки, связанные с сезонами пыления различных растений, то выраженность симптомов круглогодичного ринита (особенно вызванного плесневыми грибками) может в значительной степени варьировать в течение года в зависимости от сезона и погодных условий. Обычно количество мицелия в воздухе снижается в зимние месяцы и увеличивается летом и осенью. У многих больных с сезонным ринитом имеется грибковая сенсибилизация, и у них симптомы могут появляться не только в четкой связи с сезоном цветения.
Таким образом, выраженность симптомов круглогодичного ринита может значительно изменяться в течение года, и эта форма также может иметь волнообразное течение, сопровождаясь сезонными обострениями. С другой стороны, появление симптомов при сезонном рините не всегда ограничено четкими временными рамками.
Все эти причины привели к тому, что группа экспертов ВОЗ разработала и предложила новый документ - «Диагностика и лечение аллергического ринита, и его влияние на астму», ARIA [Bousquet J., van Cavuwenberge P. et al, 2001]. В нем получила дальнейшую разработку концепция «одни дыхательные пути — одно заболевание». Принятие данной инициативы ВОЗ имеет следующие цели: разработать ступенчатую схему ведения больных. Согласно определению, данному в этой программе - аллергический ринит -«заболевание носа, которое характеризуется IgE - опосредованным воспалением слизистых оболочек носовой полости, развивающимся после контакта с аллергеном».
АР проявляется четырьмя основными симптомами: ринореей, обструкцией носа, зудом в носу, чиханием, которые носят обратимый характер и способны к обратному развитию после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения.
Триггерами АР чаще всего являются воздушные аллергены: «домашние» -аллергены клещей домашней пыли (видов Dermatophagoides pteronissimus и Dermatophagoides farinae); слюна и перхоть домашних животных (кошки, собаки, лошади и т.д.); библиотечная пыль, тараканы и аллергены растительного происхождения [Ильина Н.И., Польнер С.А., 2001]. Основными «внешними» аллергенами являются пыльца растений и плесневые грибки. Для России характерны три основных сезона поллинации (цветения), определяющие три основных пика манифестации симптомов САР. В весеннее время он вызван пылением деревьев (береза, ольха, орешник, дуб); в первой половине лета - злаковых растений (ежа, тимофеевка, рожь, райграс, костер, овсяница). В конце лета и осенью причиной САР может быть цветение сорных трав (полынь, амброзия, лебеда, циклохена) и подсолнечника [Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А, 2000; Лопатин А.С., 1999].
Критерии включения / исключения. Сопутствующая терапия
Однако данные показатели характеризуют в большей степени корректность потребления лекарств вообще и их достаточно сложно использовать для анализа назначений внутри отдельной нозологии или группы больных.
Для количественного изучения потребления лекарств наиболее часто используется методология «определенной суточной дозы» (DDD, defined daily dose). DDD представляет собой среднюю поддерживающую дозу ЛС при использовании его по основному показанию у взрослых [Ronning М., 2000]. DDD является стандартизированной единицей измерения потребления лекарственных препаратов и может применяться для проведения сравнительных исследований, посвященных потреблению ЛС разными группами населения, изучению тенденций, происходящих с течением времени.
Представление в виде DDD/1000 жителей в сутки позволяет определить долю населения, получающего данный вид лечения, и чаще используется для оценки потребления ЛС, которые применяются длительными курсами или постоянно [Guidelines for АТС classification and DDD assignment, 2002.]. Потребление ЛС, применяющихся короткими курсами, представляют как количество DDD/жителя/год. В стационарах потребление ЛС выражается в виде количества DDD/100 койко-дней, что также дает представление о доле пациентов, ежедневно получающих определенный вид лечения.
Достоинства методологии DDD включают удобство при работе с уже готовыми массивами статистических данных о потреблении лекарств на различных уровнях здравоохранения, стандартизацию единиц измерения. Кроме того, использование методологии DDD позволяет оценивать тенденции потребления ЛС в лечебном учреждении, регионе с течением времени, а также проводить сравнения потребления ЛС внутри одной терапевтической группы, между лечебными учреждениями, регионами [Ronning М., 2000; Serradel J.S., Bjornson D.C., Hartzema A.G., 1987; Einarson T.R., Bergman U., Wiholm B.-E., 1997].
Несмотря на значительные преимущества перед другими единицами измерения потребления ЛС, DDD имеет ряд известных ограничений, которые необходимо учитывать при проведении исследований [Guidelines for АТС classification and DDD assignment, 2002, Dukes M.N.G.]. Так как DDD является технической единицей, она не всегда соответствует реально применяющейся средней суточной дозе и может существенно варьировать в разных странах и регионах [Serradel J.S., Bjornson D.C., Hartzema A.G., 1987; Ronning M., 2000]. При использовании более высоких или низких доз ЛС по сравнению с DDD в том или ином регионе или лечебном учреждении данные о потреблении ЛС будут недостаточно достоверными. Дополнительные проблемы возникают, когда дозы препарата широко варьируют (антибиотики, ингаляционные кортикостероиды), или когда препарат имеет более одного основного показания (аспирин). DDD ограниченно используется в качестве единицы измерения для оценки потребления комбинированных ЛС, так как DDD установлены только для небольшого числа широко распространенных фиксированных комбинаций [Ronning М., 2000]. Кроме того, методология DDD не предназначена для применения в педиатрии, поскольку детские дозы препаратов, как правило, ниже. Это может привести к недооценке распространенности заболевания в популяции и имеет особое значение для стран с большой педиатрической популяцией. И, наконец, методология DDD не учитывает изменение потребления препарата вследствие уровня комплаентности больных. Другая единица, получившая широкое распространение в последние годы, получила название «предписанная суточная доза» - PDD (prescribed daily dose) [Guidelines for АТС classification and DDD assignment, 2002]. PDD представляет собой среднюю суточную дозу препарата, полученную из репрезентативной выборки сделанных назначений путем проведения специальных исследований. При существенных различиях вышеуказанных величин в исследованиях потребления ЛС рекомендуется использовать PDD вместо DDD.
Проблемы при использовании показателя PDD возрастают, когда доза препарата изменяется при каждом последующем назначении или достаточно часто (инсулин). Для некоторых групп препаратов средняя PDD может быть меньше DDD. Хотя методология DDD и PDD полезна для определения популяции, потребляющей данный препарат, она не может быть применена для идентификации пациентов, получающих дозы, меньшие или большие, чем те, которые определены как эффективные и безопасные.
Обычно совместно с методологией DDD используется Анатомическая терапевтическая химическая классификация (Anatomic Therapeutic Chemical classification - АТС), которая позволяет решить проблему унификации кодирования лекарственных средств [Guidelines for АТС classification and DDD assignment, 2002]. АТС классификация разработана Норвежским лекарственным департаментом совместно с Центром методологии лекарственной статистики ВОЗ на основании известной ранее AT (Anatomical Therapeutic) классификации, использующейся для изучения структуры фармацевтического рынка, анализа объема продаж фармацевтической продукции [EphMRA Anatomical classification].
Стереотипы лечения аллергического ринита у детей врачами разных специальностей
В отношении условий, относительно которых существует неопределенность (затраты на амбулаторные визиты к врачу, длительность сохранения симптомов), проводился анализ чувствительности. Поскольку затраты и результаты совпадали по времени, необходимость в дисконтировании не возникала.
При оценке общих затрат на лечение САР отдельно учитывали затраты на каждой из ступеней проводимой терапии. В случае, если стартовая противоаллергическая терапия была эффективной, в структуре прямых затрат учитывали стоимость . применявшихся лекарственных средств, затраты на два амбулаторных визита к аллергологу (исходно и через 28 дней), а также непрямые затраты, связанные с отсутствием родителей на рабочем месте (2 визита к врачу, 4 часа). На второй ступени учитывались затраты на проведенную ранее терапию неэффективным препаратом (в течение в среднем 12 дней), затраты на новое лекарственное средство (исходя из курса лечения равного 16 дням), затраты на 3 амбулаторных визита к аллергологу, а также непрямые затраты (отсутствие на рабочем месте родителей в течение 6 часов).
Общие затраты приведены в пересчете на 100 больных, использовавших данный вариант ступенчатой терапии, в месяц. Для оптимизации выбора режимов фармакотерапии были выбраны фармакоэкономические анализы «затраты / эффективность» и «затраты / полезность». Результаты анализа «затраты / результативность» выражались с помощью коэффициента затраты - результативность, КСЕ:
КСЕ=С/Е,где С - это общие затраты на 100 больных в месяц, Е - число бессимптомных дней в пересчете на 100 больных. При проведении анализа «затраты / эффективность» в качестве основной альтернативы использовалась ступенчатая терапия «хлоропирамин - ФП», так как этот режим потребовал наименьших затрат для достижения контроля над симптомами заболевания.
Анализировались абсолютные затраты и результаты альтернативных программ, а также дополнительные затраты и результаты по сравнению с основной альтернативой «хлоропирамин —» ФП». Отношение инкрементных затрат фармакотрапевтических режимов (АС) к инкрементным результатам (увеличение числа бессимптомных дней) (АЕ) определяло величину коэффициента КСЕИНКР Анализ «затраты / полезность» осуществлялся с помощью определения коэффициента затраты - полезность (КСЕ), который рассматривался как соотношение общих затрат на 100 больных в месяц (С) к результату (Е), выраженному в годах качественной жизни (QALY).
Проведение анализа «затраты / полезность» основывалось на инкрементном подходе, при котором рассчитывался инкрементный коэффициент затраты / полезность для каждого фармакотерапевтического режима: КСЕинкр=АС/АЕ, где АС - дополнительные затраты на лечение 100 больных в течение 4 недель по сравнению с основной альтернативой «хлоропирамин -» ФП»; АЕ - выигрыш в QALY по сравнению с основной альтернативой «хлоропирамин - ФП».
Статистический анализ полученных результатов проведен с использованием программы Statistica 5.5 (StatSoft Inc). В статистическом анализе вычислялись следующие параметры описательной статистики: минимамальные и максимальные значения, среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего значения. Для сравнения средних значений двух зависимых переменных применялся парный Т-тест Стьюдента. Для оценки значимых отклонений между 3-мя выборками использовался дисперсионный анализ. Статистически значимыми различия считали щтр 0.05. ГЛАВА 3. Структура потребления лекарственных средств при сезонном аллергическом рините у детей
В рамках данного исследования было заполнено 2250 индивидуальных регистрационных карт, отражающих результаты фармакотерапии 1350 амбулаторных и 900 стационарных больных. Общее число назначений антиаллергических средств составило 3239 (от 350 до 784 в пересчете на 500 больных в различных центрах) (табл. 2).
Все показания для назначения антигистаминных / антиаллергических препаратов были разделены на 2 группы: аллергические заболевания (аллергический ринит / риноконьюнктивит, крапивница / отек Квинке, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия, лекарственная аллергия, инсектная аллергия, др.) и неаллергические заболевания/состояния (ОРВИ, инфекции дыхательных путей, подготовка к вакцинации, др.). В целом, 58% всех назначений было сделано для лечения аллергических заболеваний, 42% - неаллергических заболеваний / состояний (табл. 2).
Влияние хлоропирамина, лоратадина и цетиризина на назальную проходимость
Аллергический ринит является наиболее распространенным заболеванием, которым страдает до 20% детей. Значительная часть этих пациентов имеет интермиттирующее течение заболевания, при котором пациенты не обращаются за медицинской помощью и регулярно не применяют лекарственные средства.
Для большинства пациентов, обратившихся за медицинской помощью, характерно наличие персистирующих симптомов заболевания, а также признаков, свидетельствующих о среднетяжелом / тяжелом течении ринита: ночных пробуждений, ограничений в повседневной активности, при занятиях спортом, учебе и работе. Наличие подобных симптомов ринита должно являться основанием для назначения интраназальных кортикостероидов, а при их недостаточной эффективности - комбинированной терапии с неседативными пероральными антигистаминными средствами или / и деконгестантами [ARIA, 2001].
Ряд международных организаций, в частности, Американская Академия Аллергии, Астмы и Иммунологии, поддерживают точку зрения о целесообразности раннего назначения интраназальных кортикостероидов при аллергическом рините. Это аргументируется тем, что данные препараты обладают наибольшей клинической эффективностью в отношении всех симптомов заболевания, наиболее выражено подавляют аллергическое воспаление и снижают риск трансформации аллергического ринита в астму [Weiner J.M., Abramson M.J., 1998; Foresi А., 2000; Pullerits Т., Praks L., 2002; Fokkens W.J., Cserhati E., 2002; Adams R.J., Fuhlbrigge A.L., 2002].
Недостаточно широкое применение этих препаратов в российской практике в значительной степени обусловлено тем, что ответственность за их назначение несут практически исключительно врачи - аллергологи. Практика выписывания препаратов этой группы педиатрами имеется лишь в нескольких регионах, однако и в них, на долю педиатров приходится около 5% назначений. В значительной степени эта ситуация может быть связана с наличием конфликтных данных, касающихся безопасности долговременной терапии топическими кортикостероидами.
Так, в 1998-2001 годах был представлен ряд исследований, касающихся возможного замедления линейного роста у детей, получающих длительную терапию беклометазоном дипропионатом в дозе 400 мкг в сутки и выше [Allen D.B., 1998; Allen D.B., 2000]. Несмотря на то, что в дальнейшем были опубликованы данные, показавшие транзиторный характер замедления роста детей и искусственность ситуации, в которой данный феномен был зарегистрирован [Mansfield L.E., Mendoza СР., 2002; Sizonenko Р.С., 2002], определенная настороженность врачей - педиатров в отношении этой группы лекарственных средств сохраняется. Кроме того, указание в сопроводительной информации к некоторым препаратам данных о возможном развитии перфорации носовой перегородки без указания частоты данного явления и связи с ранее перенесенным хирургическим лечением носа, также не способствует уменьшению стероидофобии среди врачей и пациентов.
Широкое применение кромогликата натрия в лечении АР у детей в значительной степени связано с имеющимися представлениями педиатров о прекрасном профиле безопасности этого препарата, значительным опытом его применения и невысокой курсовой стоимости. Несмотря на наличие хорошо известных недостатков кромогликата натрия (малое влияние на заложенность носа, медленное развитие клинического эффекта, необходимость частого приема), он занимает лидирующее положение в структуре назначений и остается наиболее популярным средством среди врачей - педиатров.
Антигистаминные средства традиционно являются препаратами первой линии для пациентов с аллергическим ринитом. Препятствуя связыванию гистамина с Н! -гистаминовыми рецепторами, эти препараты устраняют основные симптомы заболевания. Их способность устранять ринорею, чихания и зуд в носу обычно значительно выше, чем влияние на заложенность носа, что препятствует широкому назначению этих средств при среднетяжелом / тяжелом течении заболевания. В последние годы, среди современных антигистаминных средств наиболее широкое применение для лечения аллергического ринита у детей нашло 4 препарата: лоратадин, цетиризин, астемизол и эбастин. При этом только цетиризин широко применяется для долговременной терапии ринита, средняя длительность назначения других препаратов составляет 2-3 недели.
Назначение потенциально кардиотоксичных антигистаминных средств 2-го поколения (астемизола, терфенадина), а также препаратов, не имеющих детских режимов дозирования (акривастина) при аллергическом рините у детей в настоящее время ограничено.
Широкое использование антигистаминных средств 1-го поколения ( 30% всех назначений) было зарегистрировано в 2 центрах из 5, при этом предпочтение отдавалось назначению кетотифена, хлоропирамина и клемастина. Более половины всех назначений этих препаратов сделано педиатрами, что делает недостаточно убедительным аргумент, что их выбор обусловлен только экономическими причинами.
Зарегистрировано малое использование пероральных деконгестантов (псевдоэфедрина, фенилпропаноламина) и комбинированных препаратов, их содержащих, в лечении аллергического ринита у детей. В значительной степени это связано с отсутствием на российском фармацевтическом рынке лекарственных форм этих препаратов, предназначенных для применения в педиатрической практике.
Таким образом, принятие в течение последних 5 лет национальных и международным согласительных документов по лечению аллергического ринита у детей привело к стандартизации подходов к терапии этого заболевания и изменению спектра применяющихся лекарственных средств. В то же время, в лечении этого заболевания по-прежнему недостаточно применяются современные антигистаминные средства, интраназальные кортикостероиды и пероральные деконгестанты.
Улучшение качества врачебных предписаний возможно при делегировании врачам - педиатрам права назначения в качестве средств стартовой терапии этих препаратов и консультировании пациента у врача - специалиста только в случае неадекватного ответа на лечение, наличия осложнений и сопутствующих аллергических заболеваний, а также для идентификации аллергического триггера и проведения специфической иммунотерапии.
