Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1.Обзор литературы
1.1. Патофизиологические аспекты поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 10
1.2. Лечение и профилактика НПВП-индуцированных гастропатий 25
1.3. Обоснование выбора препаратов 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика лекарственных препаратов 37
2.2. Характеристика экспериментального материала 39
2.3. Характеристика гистологического метода исследования 42
2.4. Характеристика лабораторных методов исследования 42
2.5. Характеристика статистических методов исследования 45
ГЛАВА 3. Исследование гастропротекторного и энтеропротекторного действия деанола ацеглумата
3.1. Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата при моделировании язвенного поражения желудка введением бутадиона 46
3.2. Исследование влияния деанола ацеглумата на некоторые биохимические показатели в условиях моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона 51
3.3. Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина 64
3.4. Исследование влияния деанола ацеглумата на некоторые биохимические показатели на фоне введения индометацина 74
Глава 4. Исследование антиульцерогенного действия комбинированного применения мизопростола и деанола ацеглумата
4.1. Исследование влияния комбинированного применения мизопростола и деанола ацеглумата на процессы ульцерогенеза в желудке, индуцированные бутадионом 86
4.2. Исследование комбинированного влияния деанола ацеглумата и мизопростола на некоторые биохимические показатели в крови и тканях внутренних органов в условиях моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона 91
4.3. Исследование влияния комбинированного применения мизопростола и деанола ацеглумата на процессы ульцерогенеза в желудочно-кишечном тракте, индуцированные введением индометацина 101
4.4.Исследование влияния комбинированного применения деанола ацеглумата и мизопростола на некоторые биохимические показатели на фоне введения индометацина 105
Глава 5. Исследование антиульцерогенного действия комбинированного применения омепразола и деанола ацеглумата
5.1. Исследование влияния комбинированного применения омепразола и деанола ацеглумата на процессы ульцерогенеза в желудке, индуцированные бутадионом 110
5.2. Исследование комбинированного вляния деанола ацеглумата и омепразола на некоторые биохимические показатели в условиях моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона 114
5.3. Исследование гастро- и энтеропротекторного действия комбинации омепразола и деанола ацеглумата при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина 120
5.4. Исследование комбинированного влияния деанола ацеглумата и омепразола на некоторые биохимические показатели в условиях моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина 126
ГЛАВА 6. Исследование антиульцерогенного действия комбинированного применения ранитидина и деанола ацеглумата
6.1. Исследование влияния комбинированного применения ранитидина и деанола ацеглумата на процессы ульцерогенеза в желудке, вызванные введением бутадиона 135
6.2. Исследование комбинированного влияния деанола ацеглумата и ранитидина на некоторые биохимические показатели в условиях моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона 138
6.3. Исследование антиульцерогенной активности комбинированного применения ранитидина и деанола ацеглумата при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, индуцированного введением индометацина 146
6.4. Исследование влияния комбинированного применения деанола ацеглумата и ранитидина на некоторые биохимические показатели на фоне введения индометацина 149
Обсуждение полученных результатов 156
Выводы 165
Практические рекомендации 166
Список использованной литературы 167
- Лечение и профилактика НПВП-индуцированных гастропатий
- Характеристика гистологического метода исследования
- Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина
- Исследование комбинированного влияния деанола ацеглумата и мизопростола на некоторые биохимические показатели в крови и тканях внутренних органов в условиях моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона
Введение к работе
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - одна из наиболее широко применяемых в клинической практике групп лекарственных средств (Насонова В.А., 1994; Brooks P.M., 1998). Несмотря на то, что их использование ассоциируется с широким спектром побочных реакций, ' наиболее распространенными из которых являются НПВП-индуцированные язвенные поражения желудка и кишечника (Ивашкин В.Т., 1994; Насонов Е.Л., 2000; Каратеев А.Е., 2005; Brooks P.M., Day R.O., 1993; Bjorkman D.J., Kimmey M.B., 1995; Griffin M.R., 1991; Henry D. et al., 1996), применение НПВП зачастую не может быть прекращено.
Препараты для терапии НПВП-индуцированных гастропатий включают в себя три основные группы лекарственных средств — синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол), ингибиторами протонной помпы и блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (Hawkey C.J., Yonemans N.D., 1998; Leandro G. et al., 1998; Schmassmann A., 1998). Однако антиульцерогенная эффективность омепразола зависит от инфицированности слизистой оболочки H.pylori (Ekstrom P. et al., 1996, Graham D. et all, 2002). Экономические аспекты, побочные эффекты и неудобная схема применения ограничили широкое использование мизопростола (Муравьев Ю.В., 2000; Каратеев А.Е., 2005; Silverstein F.E., 1995). Эффективность ингибиторов Н2-гистаминовых рецепторов при НПВП-гастропатиях невысока. Кроме того, эти препараты наиболее эффективны в профилактике развития язв двенадцатиперстной кишки (Ekstrom P. et al., 1996). В то время как язвенное поражение желудочно-кишечного тракта при воздействии НПВП развивается чаще в верхних отделах.
Все вышесказанно обуславливает актуальность дальнейшего поиска наиболее оптимальных методов защиты желудочно-кишечного тракта на фоне приема НПВП (Насонов Е.Л., 2000; Каратеев А.Е., 2005; Wallace J.L., Granfer D.N., 1992; Lain L., 1996).
Учитывая участие в патогенезе гастродуоденальных осложнений
свободнорадикальных процессов и данные о противоязвенной
эффективности ряда лекарственных средств и соединений с
антиоксидантным типом действия (Подопригорова В.Г., 1991; Яковлев А.А.,
1992; Воронина Т.А., 1997; Цибулькина В.Н., 1999; Ямашкина Е.И., 2002;
Зорькин В.И., 2003; Куняева Т. А., 2005; Гришкина О.П., 2006),
представляется целесообразным дальнейшее исследование
' антиульцерогенного эффекта нового препарата деанола ацеглумата, проявляющего антиоксидантное и цитопротекторное действие в условиях ряда патофизиологических состояний (Скоробогатова Л.Н., 2002; Госткина И.П., 2003).
Работа является разделом комплексной программы исследований Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях». Номер государственной регистрации темы 01200004103.
Цель работы: исследование антиульцерогенной эффективности деанола ацеглумата и его комбинированного применения с омепразолом, мизопро столом и ранитидином в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением бутадиона и индометацина в эксперименте.
В ходе выполнения работы решались следующие задачи:
Изучение антиульцерогенного действия деанола ацеглумата при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, вызванном введением бутадиона и индометацина в эксперименте.
Исследование влияния деанола ацеглумата на антиульцерогенную активность омепразола, мизопростола и ранитидина в ' условиях моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением бутадиона и индометацина.
2. Изучение влияния деанола ацеглумата на некоторые биохимические
7 . показатели и процессы перекисного окисления липидов крови и тканей в
условиях введения бутадиона и индометацина.
Научная новизна работы.
Впервые показана гастропротекторная активность деанола ацеглумата в условиях индуцирования язвенного повреждения желудочно-кишечного тракта введением бутадиона, а также гастро- и энтеропротекторная активность - при введении индометацина.
Отмечена более высокая антиульцерогенная активность
комбинированного применения омепразола и деанола ацеглумата по сравнению с омепразолом на фоне введения бутадиона. Показан рост гастропротекторной и энтеропротекторной активности омепразола при комбинированном введении с деанола ацеглуматом на фоне язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного индометацином.
Показан рост антиульцерогенного действия мизопростола при комбинированном введении с деанола ацеглуматом в виде уменьшения общего количества и предотвращения развития внутрижелудочного кровотечения в условиях моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона.
Выявлен более выраженный антиульцерогенный эффект при
комбинированном применении ранитидина с деанола ацеглуматом, чем при
монотерапии ранитидином, на фоне эрозивно-язвенного поражения
желудочно-кишечного тракта бутадионом и индометацином.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.Деанола ацеглумат оказывает антиульцерогенное действие в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта бутадионом и индометацином, и не приводит к росту маркеров цитолитического синдрома.
2.Дополнительное применение деанола ацеглумата повышает гастро- и энтеропротекторный эффект омепразола и ранитидина при моделировании
8 язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением бутадиона и индометацина.
3. Комбинированное использование мизопростола и деанола ацеглумата способствует повышению антиульцерогенной активности мизопростола на фоне введения бутадиона.
Практическая ценность:
Полученные данные являются экспериментальным обоснованием целесообразности комбинирования стандартных средств антиульцерогенной терапии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными средствами, с деанола ацеглуматом. Апробация работы
Результаты проведенного исследования и основные положения
диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции,
посвященной памяти проф. Я.В.Костина (Саранск, 2005); на
межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н.П.Огарева (Саранск, 2007); на XIV национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 2007); на Юбилейной российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007); на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2007); на научно-практической конференции ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. Проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» «Актуальные вопросы современной хирургии» (Красноярск, 2008).
9 По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 1 работа в издании, рекомендованном ВАК. Структура и объем работы
Диссертация изложена на 186 страницах текста компьютерного набора, ' включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, четыре гаавы результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 186 источниками, в том числе 59 зарубежными. Работа иллюстрирована 40 таблицами, 52 рисунками.
Лечение и профилактика НПВП-индуцированных гастропатий
Медикаментозная профилактика и лечение НПВП-индуцированных гастропатий является сложной задачей. Это связано еще и с тем, что прием препаратов, вызвавших гастроинтестинальные осложнения, не может быть прекращен, так как отмена НПВП, например, у ревматологических больных, вызывает обострение суставного синдрома и ухудшает состояние больного. Поэтому проблема лечения и профилактики НПВП-гастропатий .является предметом интенсивных контролируемых исследований, кроме того, резко увеличиваются финансовых затрат на лечение побочных действий НПВП со стороны ЖКТ и угрожающих жизни больных осложнений (Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2000, 2006). Наиболее перспективными и важными с практической точки зрения являются следующие пути и направления профилактики и лечения НПВП-гастропатий: угнетение желудочной секреции, повышение цитопротекторных свойств слизистой оболочки, использование селективных ингибиторов ЦОГ-2, эрадикация HP, применение локальной околосуставной терапии. Достижение цели возможно при условии одновременного назначения НПВП и блокаторов Н2-рецепторов гистамина или ИПП. Одним из ведущих механизмов повреждающего влияния НПВП является снижение количества простагландинов в слизистой оболочке желудка. Аналог PGE2 мизопростол имеет цитопротекторные и антисекреторные свойства. При одновременном приеме НПВП и мизопростола язвенные поражения слизистой оболочки желудка наблюдались у 0,56% пациентов, а при приеме НПВП и ранитидина — у 5,67% (J. В. Raskin, 1996). Ray DuBois (США) в 2000 году на William Harvey Research Conferece в Португалии обратил внимание на возможное влияние простагландинов на прогрессивное развитие опухолей, поскольку в экспериментальных исследованиях установлено, что мизопростол способствует прогрессированию опухолей.
Снижение риска развития НПВП-гастропатий возможно путем использования селективных ингибиторов ЦОГ-2. Одним из первых препаратов, введенных в клиническую практику, был нимесулид, селективный к ЦОГ-2. Сейчас продолжается разработка новых препаратов этой группы. Соотношение между HP и развитием НПВП-гастропатий продолжает активно изучаться. Хотя много аспектов остаются до конца не выясненными, рекомендациями экспертов (Маастрихт-2, 2000) утверждено такое положение: эрадикация HP, проведенная до начала терапии НПВП, снижает риск развития, НПВП-гастропатии. Использование этого метода продолжает изучаться. Метод может внедряться как самостоятельно, так и параллельно с другими методами: Спектр препаратов, с внедрением которых можно уменьшать дозу перорального приема НПВП довольно широкий. По существующим представлениям, имеются лишь два альтернативных метода профилактики осложнений со стороны ЖКТ, чья эффективность хорошо доказана как большим числом рандомизированных клинических исследований, так и клинической практикой: применение с-НПВП или использование традиционных НПВП (н-НПВП) в комбинации с мощными гастропротекторами (Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и др. 2006, Lanas А. 2004). НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в угнетающем влиянии этих лекарственных препаратов на каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам значительно ингиби-руют ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как ІС50ЦОГ-1/ІС50ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны ЖКТ. Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 (Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. 2000). Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП повышается в 8 раз (Астахова А. В. 2000). Однако в многочисленных сравнительных исследованиях риска этих побочных эффектов получены сильно различающиеся разультаты. Так, для пироксикама показатель риска колеблется от 6,4 до 19,1%, а для диклофенака — от 7,9 до 23,4% (Астахова А. В., 2000, Заліська О. М. 2004). Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикама (мовалис) и нимесулида (нимесил, месулид, найз, новолид, флолид, апонил) коэффициент селективности составляет 0,15-0,2. Однако при повышении дозы избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется. Представители коксибов, первым из которых является целекоксиб (целебрекс, целекоксиб-Авант, ранселекс), проявляют еще более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2, причем она сохраняется в широком диапазоне доз. Поэтому иногда эти препараты обозначают как специфические ингибиторы ЦОГ-2.
У рофекоксиба селектив-ность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба. Однако, превосходя другие НПВП по безопасности для ЖКТ, рофекоксиб, как показано еще пять лет назад в исследовании VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном — соответственно 0,5% и 0,1% случаев (Bombardier С, Lane L., ReicinA. et al. 2000). Впоследствии были получены также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов — 0,48%, тогда как частота тромбоэмбо-лических осложнений со стороны сердца (0,14%) зарегистрирована практически на том же уровне, что и для мелоксикама и целекоксиба (0,16%) (Layton D. et al. 2003) и даже для плацебо (Mamdani М. et al. 2003). Рофекоксиб более выраженно влияет на артериальное давление, чем целекоксиб (Whelton А. et al. 2000). Все это диктует целесообразность обобщить данные об известных побочных эффектах и связанных с ними проблемах безопасности избирательных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 (Барсукова Е. 2004, Заліська О. М., 2004, Компендиум 2003). Нужно подчеркнуть, что побочное действие этих препаратов в целом проявляется значительно реже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8% до 8,7%, в том числе серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируются в 0,2% случаев (Насонов Е. Л., 2001). При лечении целекоксибом побочные эффекты встречаются примерно в 7% случаев, т.е. на 1% чаще, чем в группе плацебо. Так, согласно данным исследований, недавно выполненных в Украине О. Н. Залиской (2004), нарушения со стороны ЖКТ при использовании целекоксиба встречаются в 11,25% случаев, втом числе язва — в 1,64% случаев. Это значительно реже, чем при лечении диклофенаком, когда общая частота желудочно-кишечных нарушений составляет 23,43%, в том числе язвенного поражения — 5,89%. Следует помнить, что появление язв и желудочное кровотечение связаны с системным, а не контактным действием НПВП, поэтому эти осложнения могут возникать при использовании любых фармакологических форм этих препаратов. Поэтому назначение НПВП в виде свечей или инъекций не может считаться адекватным методом профилактики ЖКТ-осложнений. В этом плане очень интересны данные популяционного исследования Mellemkjaer L. и сотр., (2002), проведенного в Дании. Риск ЖКТ-осложнений (ОР) у 131139 больных, принимавших таблетированные НПВП, был существенно ниже, чем у 4659 больных, получавших НПВП в виде свечей - 3,25 (2,9-3,7) и 8,47 (4,4-14,8) соответственно (Mellemkjaer L., Blot W., Sorensen H., et al. 2002). Данные отечественных исследователей также подтверждают отсутствие профилактического эффекта при использовании свечей. У 343 больных ревматическими заболеваниями, не менее месяца принимавших НПВП в свечах, частота язв и
Характеристика гистологического метода исследования
У интактных животных и животных опытных групп определяли следующие показатели: в плазме крови - активность аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз - методом Райтмана-Френкеля (Reitman S., Frankel S., 1957), активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - оптимизированным кинетическим методом с использованием набора реактивов LDH "E-D" серии "Витал-Европа", содержание общего билирубина. В эритроцитах и гомогенатах тканей печени, желудка, тонкого и толстого кишечника определяли уровень малонового диальдегида (МДА) при спонтанном и железоиндуцированном окислении (Fe-МДА) (Конюхова С.Г., 1989) с последующим расчетом резерва липидов для перекисного окисления [РЛПО=(Ре-МДА-МДА)/МДА) усл. ед.] (Кузьменко Д.И., Лаптев Б.И., 1999), отражающего относительную величину антиокислительной активности - среды. В плазме крови определяли активность каталазы (Королюк М.А., 1988). Измерения биохимических показателей проводились с использованием фотоэлектрокалориметра КФК-2МП и спектрофотометра СФ-46. Методика определения активности каталазы в плазме крови Принцип метода основан на реакции перекиси водорода с молибденовокислым аммонием в неокрашенных или слабоокрашенных растворах. К 0,1 мл плазмы или эритровзвеси (к 0,1 мл эритроцитарной массы, взятой со дна пробирки добавляется 0,9 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и перемешивается) добавляют 2 мл 0,003 % раствора перекиси водорода. Инкубируют 10 минут при комнатной температуре, затем приливают 1 мл 4 % молибденовокислого аммония и встряхивают. Центрифугируют 15 минут при 8 тыс. об/мин. Контроль готовят следующим образом: к 2 мл 0,03 % раствора Н2О2 добавляют 0,1 мл дистиллированной воды и 1 мл 4 % молибдата аммония. Измеряют на фотоэлектрокалориметре надосадочную жидкость в кювете с толщиной слоя 0,5 см при длине волны 400 нм опытные и контрольную пробы против воды. Расчет в плазме в эритроцитах где А - активность каталазы в микрокаталах в секунду/литр, Ест - экстинция стандарта, Еоп - экстинция опыта.
Методика определения МДА в плазме крови и эритроцитах по С.Г. Конюховой (1989). Метод основан на реакции МДА с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) в кислой среде. К 0,2 мл плазмы или эритровзвеси добавляют 0,8 мл дистиллированной воды и 1 мл 6 % раствора ТБК в ледяной уксусной кислоте. Помещают в водяную баню на 40 минут. Затем охлаждают в холодной воде до появления желто-розового окрашивания раствора и добавляют 1 мл 5н NaOH и 2 мл изопропилового спирта. Закрывают пробкой и встряхивают. Центрифугируют при 8 тыс. об/мин. 20 минут. Фотометрируют надосадочную жидкость в кювете с толщиной слоя 1 см против воды при X 540 и 590 нм. Расчет: МДА = (Е540- Е59о) ХІ06 + 0,81 (ммоль/л), где Е54о - экстинция пробы при X 540, Е590 - экстинция пробы при А- 590. Методика определения Fe-МДА в плазме крови и эритроцитах. К 0,2 мл плазмы или эритровзвеси добавляют 1 мл FeSC 4 в изотоническом растворе натрия хлория и 1 мл 6 % раствора ТБК, 40 минут выдерживают водяной бане. Охлаждают в холодной воде и приливают 1 мл 5н NaOH и 2 мл изопропилового спирта. Встряхивают и центрифугируют 20 минут при 8 тыс. об/мин. Фотометрируют при X 540 и 590 нм в кювете с толщиной слоя 1 см против воды. Пробным образом определялись активность каталазы и содержание МДА и Fe-МДА в гомогенатах тканей. Гомогенаты готовились следующим образом: взвешивались кусочки тканей, растирались в фарфоровой ступке с кварцевым песком, после чего добавлялся 0,9 % раствор NaCl из расчета 1 мл на 100 мгвеса. Определяли антиоксидантную активность плазмы крови, эритроцитов и тканей по формуле: Рассчитывали коэффициент соотношения активности каталазы эритроцитов и плазмы (Кэ/Кп), характеризующий проницаемость мембран эритроцитов.
Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина
Учитывая, что при введении бутадиона не воспроизводится поражение кишечника, для более адекватной оценки антиульцерогенной активности изучаемых препаратов мы использовали для моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацин. На фоне введения индометацина через 5 суток язвообразование в желудке, в том числе с наличием кровотечения наблюдалось у всех подопытных животных (рис.3.3.1., 3.3.2.). Площадь глубоких язв составляла в среднем 92% от общей площади поражения. Введение деанола ацеглумата в дозе 50 мг/кг привело к достоверному сокращению общего количества язв на 65% ( с 13,54±0,72 до 4,80±0,59, р 0,001), количества глубоких язв - на 87% (с 10,45±0,45 до 1,30±0,30, р 0,001). При этом общая площадь язвенного поражения желудка составила 13,70±2,42мм . Площадь глубоких язв сокращалась на 70% (с 18,20±2,1 мм до 5,56±1,42 мм , р 0,05). Площадь поверхностных язв при этом составила 5,70±0,83 мм2. Выявленные изменения привели к сокращению доли глубоких язв по количеству по сравнению с контролем с 73,4±2,2 до 37,80±5,97% (р 0,05), и по площади - с 85,3±2,07% до 54,5±8,2% (р 0,05) (табл.3.3.1.). При увеличении дозы деанола ацеглумата до 100 мг/кг по сравнению с меньшей из изученных доз наблюдалось уменьшение площади глубоких язв на 51% (до 2,75±0,64мм , р 0,05) и общей площади язвенного поражения на 52% (до 6,55±0,93 мм ). По остальным изученным показателям язвообразования в желудке достоверного отличия между группами не было зарегистрировано. У двух животных не наблюдалось развития глубоких язв (р 0,05) (рис.3.3.4.). Гистологически слизистая оболочка антрального отдела желудка с явлениями умеренной атрофии, наличием поверхностных эрозий. Дно эрозий представлено воспалительно-некротическим детритом. Собственная мышечная пластинка со слабовыраженной крупноклеточной и инфильтрацией. Эпителий желез с умеренно гиперхромным ядром, кишечной метаплазией. Слизистая дна желудка без особенностей (рис.3.3.5.). При увеличении дозы деанола ацеглумата до 250 мг/кг не наблюдалось дальнейшего значительного повышения антиульцерогенного эффекта.
Так, общее количество язв составило 69% от данных контрольной группы (р 0,05), а общая площадь язвенного поражения - 61% (р 0,05). Количество и площадь глубоких язв составило соответственно 15% и 11,5% от показателей контрольной группы (р 0,05) и не отличалось от серии с использованием деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг, а площадь и количество поверхностных язв возрастало. При этом, однако, доля глубоких язв по количеству сократилась с 34,56±3,84% до 20,12±4,84%, а по площади - с 42,2±6,1% до 24,77±4,03% по сравнению с данными серии с введением деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг. Следует отметить, что полностью развитие язв не предотвращалось, но у 3 животных из серии не наблюдалось глубоких язв (Р 0,05). Таким образом, деанола ацеглумат демонстрирует гастропротекторный эффект при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином. Экспериментальная модель с введением индометацина позволила воспроизвести язвенное поражение не только желудка, но и кишечника (рис.3.3.6.). В тонкой кишке на фоне введения индометацина количество язв достигло 161,1±23,8, а площадь язвенного поражения составила 831,1±76,5 мм2 на одно животное. Применение деанола ацеглумата оказало значительное антиульцеро-генное действие на слизистую оболочку тонкой кишки. При введении деанола ацеглумата в дозе 50 мг/кг общее количество язв сократилось до 2,8±0,73, а площадь - до 5,4±1,44 мм (табл.3.3.2.). Не наблюдалось язвообразования у 3 из 10 животных. При увеличении дозы препарата до 100 мг/кг общее количество язв сократилось до 1,27±0,47, а площадь - до 2,62±0,94 мм" (р 0,001). При этом у 50% животных не наблюдалось язвенного поражения тонкой кишки. При повышении дозы деанола ацеглумата до 250 мг/кг язвообразование в тонкой кишке полностью предотвращалось (рис.3.3.7.).
Исследование комбинированного влияния деанола ацеглумата и мизопростола на некоторые биохимические показатели в крови и тканях внутренних органов в условиях моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона
Введение мизопростола в дозе 0,09 мг/кг на фоне моделирования бутадионом язвенного поражения желудка привело к уменьшению активности АЛТ по сравнению с контролем на 16% (р 0,05) и не повлияло на активность ACT (табл.4.2Л.). Показатель, как и в контроле, превышал уровень интактной группы. Активность ЛДГ на фоне введения мизопростола превышала показатели контрольной группы, но не отличалась от данных интактных животных. Содержание билирубина не менялось (рис.4.2.1.). Комбинированное применение мизопростола и деанола ацеглумата не оказало влияния на активность аминотрансфераз: показатели не отличались от данных группы с введением мизопростола в виде монотерапии. На уровне серии с введением мизопростола сохранялась и активность ЛДГ. Содержание билирубина не менялось Таким образом, при использовании мизопростола и деанола ацеглумата не было выявлено по сравнению с контролем роста активности аминотрансфераз и ЛДГ, расцениваемых, как маркеры цитолитического синдрома. Введение мизопростола на фоне моделирования язвенного поражения желудка введением бутадиона привело к более значительному снижению содержания МДА в плазме крови (на 85% от уровня группы интактных животных), чем в контрольной серии и серии с введением деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг. В большей степени снижалось и содержание РеМДА, а также АОА, составившие 10% и 6% от показателей интактных животных (р 0,001). РЛПО при этом не отличался от данных контроля. Активации каталазы не наблюдалось (табл.4.2.2., рис.4.2.2.). Применение комбинированного введения мизопростола и деанола ацеглумата в изученных дозах не привело к достоверным изменениям изученных показателей ПОЛ (МДА, РеМДА) в плазме крови по сравнению с серией, где мизопростол вводился в качестве монотерапии. Из изученных показателей антиоксидантной защиты плазмы крови наблюдался только рост активности каталазы (табл.4.2.2.).
В эритроцитах введение мизопростола в дозе 0,09 мг/кг привело к снижанию содержания МДА и Fe МДА соответственно на 49% и 34% относительно данных контрольной группы (р 0,05). Кроме того, наблюдался рост активности каталазы на 142% (р 0,001) и увеличение РЛПО на 99% (р 0,05). На фоне комбинации деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг и мизопростола в дозе 0,09 мг/кг содержание вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах не отличалось достоверно от серии с введением мизопростола в виде монотерапии и составило соответственно 45% и 64% от показателей контрольной группы (р 0,05). РЛПО достиг 251% от уровня контроля (р 0,05), АОА - 118% (р 0,05) и не отличались от данных серии с введением мизопростола. Активность каталазы несколько снижалась (р 0,05). В ткани желудка введение мизопростола на фоне индукции язвенного поражения бутадионом привело к снижению активности каталазы и содержания РеМДА, показатели составили от данных контроля соответственно 31%(р 0,05) и 46% (р 0,05). При этом, по сравнению с данными интактных животных активность каталазы была ниже на 66% (р 0,05), содержание МДА - на 34% (р 0,05) и Fe МДА - на 76% (р 0,001). Ниже были и расчетные показатели: АОА составила 47% от данных интактной группы (р 0,05), а РЛПО - 70% (р 0,05) (рис.4.2.3., табл.4.2.3.). При комбинированном введении мизопростола и деанола ацеглумата в ткани желудка не наблюдалось достоверных изменений изученных показателей по сравнению с серией, где мизопростол вводился в виде монотерапии. При этом содержание МДА в ткани желудка не отличалось ни от показателей интактной, ни от контрольной группы.
Похожие диссертации на Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином и бутадионом
![Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4325/212896.png "Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс] Багов Альберт Нурбиевич")
