Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Частота артериальной гипертонии среди неорганизованного населения в зависимости от возраста колеблется от 10 до 35%. Эта болезнь рассматривается как один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, т.е. ее распространение связывают с преждевременной смертЕїостью и ранней инвалидиза-цией (Т.А.Айвазян и соавт.., 1989; Е.В.Белова, 1993; А.Г. Автандилов., 1995; Ю.И.Бубнов и соавт., 1997). Все это оставляет первоочередной проблему разработки методов ранней диагностики и эффективного лечения данной патологии (М.И.Лосев и соавт., 1991, А.Н.Бритов, 1996; В.М.Горбунов, 1997).
Поэтому поиск и создание новых высокоэффективных препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы по-прежнему является актуальной задачей фармакологии.
Литературные данные зарубежных авторов, а также материалы, полученные Волгоградскими фармакологами со всей очевидностью свидетельствуют, что ГАМК оказывает гипотензивное и антигипертен-зивное действие, играет важную роль в регуляции кровообращения (Г.В.Ковалев, 1971-85; В.И.Петров, 1978-87; И.Н.Тюренков, 1978-95).
Установлено, что ГАМК и ее аналоги влияют на различные патогенетические механизмы развития гипертонической болезни:
1 .угнетают центральные симпатические структуры;
2.ингибируют центральные эффекты ангиотензина
3.уменьшают выработку и высвобождение вазопрессина;
4.оказыватат антистрессорное и антигипоксическое действие;
5. ГАМК и вещества ГАМК-позитивного действия улучшают мозговое кровообращение, могут оказывать коронаролитическое и ан-тиангинальное действие.
Перечисленные свойства ГАМК позволяют предполагать, что вещества ГАМК-позигивного действия могут быть эффективными средствами в лечении гипертонической болезни.
На основе ГАМК и модификаций ее молекулы за последние 30 лет созданы эффективные лекарственные средства: аминалон (Россия), гаммалон (Япония), пикамилон - улучшающий мозговое кровообращение, фенибут - отечественный транквилизатор, пирацетам, относящийся к группе психоактивирующих препаратов-ноотропов, лиоресаль-миорелаксант центрального действия и др. В клинике успешно исполь--зуются-метабодитыГАМК - оксибутират натрия и оксибутират лития.
Целенаправленный поиск веществ с антигипертензивным действием среди структурных аналогов ГАМК позволил получить новый оригинальный препарат карфедон, который по разрешению Фармакологического комитета МЗ РФ проходит клинические испытания в качестве средства лечения гипертонической болезни.
Исходя из всего изложенного можно считать целесообразным и перспективным поиск кардиоваскулярных средств среди структурных аналогов ГАМК, что и послужило поводом к выполнению настоящего исследования.
Тема является составной частью научного плана института фармакологии при Волгоградской медицинской академии, имеет N гос. регистрации 01930008548 и утверждена на заседании Ученого Совета ВМА. Протокол N4 от 13.12.95.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. На основе целенаправленного поиска и анализа зависимости между химической структурой и кардиоваскулярньш действием получить новые производные ГАМК - соединения с выра-
женными гипо- и антигипертензивными свойствами, изучить гемоди-намический механизм гипотензивного действия наиболее активного соединения и его влияние на механизмы регуляции сосудистого тонуса.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:
1.Провести скрининг 18 новых веществ - производных линейной и циклической формы ГАМК для выявления наиболее эффективного и малотоксичного антигипергензивного средства.
2. Установить зависимость между химической структурой и гипотензивным действием изученных веществ.
3.Изучить гемодинамический механизм гипотензивного действия наиболее активного соединения (лабораторный шифр РГПУ-135).
4.Исследовать антигипертензивное действие РГПУ-135 на различных экспериментальных моделях артериальных гипертензий.
5.Определить влияние РГПУ-135 на центральные и периферические механизмы регуляции кровообращения, провести нейрохимический анализ его гипотензивного действия.
6. Изучить нейротропную активность соединения РГПУ-135.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено изучение кардиоваску-лярных свойств 18 новых линейных и циклических производных ГАМК, проанализирована зависимость химическая структура- кардиоваску-лярное действие. Выявлено 5 веществ, обладающих гипотензивной активностью, наиболее выраженной у соединения гемисукцинат 4-фенил-М-карбамоилпирролидон-2 (лабораторный шифр РГПУ-135). Установлен гемодинамический механизм гипотензивного действия новых соединений. Исследовано влияние соединения РГПУ-135 на центральные и периферические механизмы регуляции кровообращения, особенности действия вещества на кардио- и гемодинамику в условиях экспериментальной патологии (на трех моделях экспериментальной гипертензий).
Проведено сравнительное изучение антигипертешнвного действия гемисукцината 4-фенил-Ы-карбамоилпирролидона-2 (вещества РГПУ-135), клофелина (как эталонного препарата, который используется в кардиологической клинике) и карфедона - нового производного ГАМК, обладающего выраженной гипо- и антигипертензивной активностью и близкого по структуре к соединению РГПУ-135.
Исследованы некоторые аспекты нейротропной активности соединения РГПУ-135.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Проведенный анализ зависимости химическая структура - кардиоваскулярное действие в исследованном ряду производных ГАМК позволяет рекомендовать химикам-синтетикам пути направленного синтеза веществ с предполагаемым Типо^~>і~антигипертензивньім-дейсівием_среди циклических и линейных аналогов ГАМК.
Наибольшей кардиоваскулярной активностью обладает соединение -РГПУ-135, которое оказывает "лечебное" действие на животных с различными моделями экспериментальных гипертензиий. Антигипертен-зивный эффект при его применении развивается постепенно и сохраняется продолжительно. Соединение РГПУ-135 очевидно обладает ГАМК-ергическим механизмом действия, усиливая тормозные влияния на симпатические структуры. Прямое миотропное и кардиотрогаюе действие выражено слабо. Исследуемое вещество обладает низкой токсичностью и не угнетает дыхание.
Соединение РГПУ-135 является перспективным для проведения дальнейших расширенных доклинических испытаний.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. В результате целенаправленного синтеза выявлен ряд веществ, среди которых соединение РГПУ-135 оказывает выраженное гипо- и антиги-
пертензивное действие, является перспективным для разработки в качестве антигипертензивного средства.
-
Механизм кардиоваскулярного действия соединения РГПУ-135 связан с активацией центральной ГАМК-ергической системы и опосредованно со стимуляцией центральных аг-адренорецепторов.
-
Соединение РГПУ-135 оказывает гипо- и антигипертензивное действие вследствие уменьшения ОПС, одновременно с этим наблюдается повышение силы сердечных сокращений и увеличение сердечного выброса.
4. Исследуемое соединение оказывает антигипертензивное действие на
различных экспериментальных моделях (почечной, эндокринной и ней-
рогенной) артериальной пшертензии.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы и положения диссертации доложены на научных конференциях Волгоградской медицинской академии (1994-199бг.г.), II и III Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство", Москва, 1995-1996 г., I Съезде Российского научного общества фармакологов, Волгоград, 1995г., Fourth National Congresse of Pharmacology "The challenges in the face of pharmacology on the verge af 21 st century". Sofia. (1994, 1997r.r.), 5 th International Congress on Amino Acids. Chalkidiki, Greece, 1997r., International Symposium "Drug targets in heart and brain ischemia",Florena, 1997r., Республиканской научно-практической конференции "Проблемы диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний", Саратов, 1997г.
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 10 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 233 страницах машинописи и состоит из введения (5 стр.), обзора литературы (28 стр.), 5 глав с изложением проведенных исследований (105 стр.),
обсуждения полученных результатов (16 стр.), выводов ( 2 стр.), списка литературы (41 стр.).
Библиография включает 350 литературных источников, из которых 133 отечественных и 217 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 40 рисунками и 33 таблицами.
