Введение к работе
Актуальность исследования: На сегодняшний день Россия зани
мает одно из первых мест в мире по смертности населения от забо
леваний сердечно-сосудистой системы (Демографический ежегодник
...,1996). Для последних лет характерно значительное увеличение
данного показателя среди лиц трудоспособного возраста, что корре
лирует с ростом числа детей, страдающих сердечно-сосудистой пато
логией (Население России 1996; Школьникова М.А., Леонтьева
И. В. ,1997; Баранов А. А., 1998). По данным ведущих кардиологических клиник более 70-80% детей госпитализируются в стационар по поводу, нарушений сердечного ритма и проводимости. Поскольку аритмии сердца весьма часто оказываются непосредственной причиной ухудшения качества жизни, инвалидности и смертности кардиологических больных, понятен интерес клиницистов и фармакологов к проблеме совершенствования терапии аритмий (Дощицын В.Л., 1993; Сметнев А. С. и др., 1993; Каверина Н. В., 1994; МазурН. А., Абдал-ла А. ,1995; Сербии В. И. и др., 1995; Розен М. Р., 1996; Голицын СП. ,1997; Розенштраух Л. В. и др., 1997; Капущак 0. В. и др., 1998; Школьникова М. А. и др., 1998; Frumin Н. etal.,1989; Wit A.L., Rosen M.R., 1992; Campbell R.W., 1994; Buckingnam T. et al., 1996).
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области немедикаментозной коррекции нарушений сердечного ритма, наиболее массовым и доступным способом лечения продолжает оставаться фармакотерапия (Шевченко Н. М., ГросуА. А., 1992; ГлейзерМ. Г., Глейзер Г. А., 1996; Дощицын В. Л., 1997; Бокерия Л. А. и др., 1998; Куша-ковский М. С., 1998; Rosen et al., 1991; Мс Alister F.T., Тео К. К., 1997) . Современная кардиологическая клиника располагает солидным арсеналом противоаритмических средств, однако они нередко оказываются либо недостаточно эффективны, либо проявляют опасные побочные эффекты кардиального и экстракардиального характера (Замо-таев И. П., 1989; Метелица В. И., 1996; Сидоренко Б. А.. Преображенский Д. В, 1997; Спасов А. А. и др., 1997; Шварц Ю. Т. и др., 1997; Trip Mieke P. et al., 1991; Mc Neil K.D., 1992). Большинство известных антиаритмиков могут сами провоцировать возникновение нарушений сердечного ритма (Абдалла А. и др., 1990; Дядых A.M., 1994; Денискж В. И. и др., 1997; Чигинева В. В., Мазур Н.А., 1998; Horowitz I.N., 1988; BajaJ В.R. et al., 1991; Hallstrom A. P., 1991; Morganroth J., 1992; Reiffel J. A. et al., 1994).
- г -
Известно, что возможным вариантом совершенствования фармакологической коррекции аритмий является использование препаратов, воздействующих на метаболические процессы в миокарде (Меерсон Ф.З. и др., 1984, І989; Райскина М. Е. , ФольдБ.Н., 1984: Пороти-ков В.И. и др.,1984; ГацураВ.В., 1993; Ссрнов Л. Н. и др., 1993; Балашов В. П. и др., 1994, 1996; Чичканов Г. Г., 1994; Костин Я. В., 1995; Галснко-Ярошевский А. П. и др., 1998). В ряде экспериментальных работ показана эффективность лекарственных средств, вмешивающихся в патогенетически первичные звенья аритмогенеза, такие как чрезмерная активация процессов ПОЛ, дефицит энергопродукции и жесткий метаболический ацидоз (Ольбинская Л.И., Литвицкий П. Ф., 1986; Руднев Д.В. и др., 1988; Сернов Л.Н. и др., 1989; Меерсон Ф.З. и др., 1993; Балашов В. П., 1994; Майкова Т. Г., 1994; Светли-коваИ.В., 1994; Белова Л. А., 1995; Артюков 0. П., 1997; Коннова С. А., 1998; Тогок В., 1987; Conorev Е. A. etal., 1990; Y. Derek М. ,1991; Meerson F., 1994). Однако, исследования противоаритми-ческой активности данной группы препаратов в условиях клиники носят поверхностный, отрывочный и бессистемный характер (Андрианова М.Г., Сидорова Н. Д., 1974; Яковлев Г. М., Ардашев В.Н., 1990; Гор-гаслидзе А. Г. и др., 1993; Лазебник Л. Б. и др., 1994; Вечерский Ю.Ю. и др., 1998).
Между тем, именно в педиатрической практике показана эффективность комплексной метаболической терапии аритмий, использование которой тем не менее не всегда приносит желаемые результаты (Школьникова М. А., 1995, 1996; Лукушкина Е. Ф., 1998). Важным резервом в этом плане могут служить препараты, оказывающие энергоо-беспечивающее, антиацидотичоскос и антиоксидантное действие. В связи с этим, изучение особенностей их антиаритмической активности и разработка патогенетически обоснованных принципов эффективного клинического применения являются весьма актуальными для современной кардиофармакологии.
Цель работы: Целенаправленный поиск эффективных корректоров нарушений сердечного ритма среди соединений метаболического типа действия, изучение особенностей их фармакодинамики и разработка патогенетически обоснованных принципов применения метаболических средств в педиатрической практике как нового подхода к проблеме совершенствования фармакологической коррекции аритмий.
Работа выполнена в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского университета "Фармакологическая коррск-
ция ритма сердечной деятельности" (номер государственной регистрации О186О0493О7).
В соответствии с целью нами решались следующие задачи:
-
В сравнительном аспекте с современнными противоаритмичес-кими средствами исследовать эффективность метаболических соединений различного типа действия на модели острых окклюзионных и ре-перфузионных аритмий, имеющей в основе наиболее универсальные и значимые механизмы аритмогенеза.
-
Выявить особенности антиаритмической активности наиболее эффективных препаратов на моделях сердечных аритмий различного генеза.
-
На базе данных о влиянии препаратов метаболического действия и традиционных антиаритмических соединений на различные звенья аритмогенеза определить подходы к их рациональному комбинированию и провести экспериментальную апробацию сочетаний цитох-рома С, мексидола и димефосфона с антиаритмиками-блокаторами ионных каналов.
-
Выявить ведущие механизмы антиаритмического действия энергообеспечивающих, антиацидотических и антиоксидантних соединений.
-
Оценить эффективность и безопасность метаболической терапии при различных вариантах нарушений сердечного ритма у детей.
-
Определить место данной группы лекарственных средств в комплексной терапии различных вариантов нарушений сердечного ритма и проводимости в педиатрической практике.
Научная новизна: Впервые проведено комплексное экспериментально-клиническое исследование антиаритмической активности препаратов метаболического типа действия как нового подхода к фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма. Приоритетными являются данные о высокой эффективности димефосфона и мексидола при суправонтрикулярных нарушениях сердечного ритма и синдрома слабости синусового узла у детей. При желудочковых нарушениях ритма наиболее перспективным является сочетание димефосфона и мексидола с кордароном и обзиданом.
Впервые проведено изучение ведущих механизмов противоаритми-ческого действия некоторых метаболических средств. Показано, что сочетание фармакологических эффектов является оптимальным для димефосфона, что определяет более высокую активность препарата по сравнению с другими исследуемыми соединениями.
- 4 -Оригинальным является комплекс экспериментально-клинических данных, подтверждающих высокую безопасность метаболической терапии аритмий, о чем свидетельствуют впервые полученные результаты о позитивном влиянии димефосфона, цитохрома С и мексидола на сократительную активность миокарда по данным двухмерной эхокардиог-рафии (Эхо-КГ) и благоприятном воздействии препаратов на липидный спектр крови.
Совокупность полученных данных является обоснованием для клинического применения цитохрома С, мексидола и димефосфона по новым показаниям - в качестве средств для лечения нарушений сердечного ритма и проводимости у детей.
Практическая значимость заключается в первую очередь в том, что предложены новые пути фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма у детей с помощью соединений, обладающих энерго-обеспечивающими, антиацидотическими и антиоксидантными свойствами. Результаты экспериментального изучения противоаритмической активности цитохрома С биотехнологического производства и мексидола включены в отчеты, представленные в Фармакологический Комитет Министерства Здравоохранения Российской Федерации с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний этих соединений.
На основании результатов наших исследований димефосфон рекомендован Федеральным Детским Научно-практическим Центром диагностики и лечения нарушений сердечного ритма в качестве средства комплексной терапии синдрома слабости синусового узла у детей. Разработанные способы лечения различных видов нарушения сердечного ритма внедрены в практику работы учреждений здравоохранения Республики Мордовия. Основные положения диссертации используются в преподавании курсов фармакологии, клинической фармакологии и педиатрии Мордовского госуниверситета.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
На модели острых окклюзионных нарушений ритма установлено, что среди препаратов метаболического типа действия максимальным эффектом обладают димефосфон, мексидол и цитохром С. Спектр противоаритмической активности данных препаратов включает экспериментальные аритмии, в патогенезе которых присутствует ишемический фактор.
-
При клиническом исследовании выявлено наличие у димефосфона, цитохрома С и мексидола противоаритмической активности при
- 5 -наджслудочковых и желудочковых нарушениях сердечного ритма у детей. Терапевтический эффект димсфосфона был наиболее выражен и проявлялся в большей степени при суправентрикулярных тахиаритмиях и синдроме слабости синусового узла.
-
Энсргообсспечивающие, ан.тиацидотическис и антиоксидантные соединения потенцируют противоаритмическую активность традиционных антиаритмических средств. При желудочковых аритмиях у детей при сочетании димсфосфона и мсксидола с кордароном и обзиданом был достигнут синергизм.
-
По данным стандартной и динамической ЭКГ и Зхо-КГ метаболические препараты в отличие от классических антиаритмических средств не оказывают отрицательного хроно-, дроио- и инотропного действия и не увеличивают степень электрической нестабильности миокарда. Безопасность метаболической терапии подтверждается отсутствием негативных изменений биохимического состава крови.
-
В отличие от цитохрома С и мексидола димефосфон не только вмешивается в биохимические звенья возникновения аритмий, но и проявляет свойства блокатора натриевых каналов, по силе эффекта приближаясь к эффектам лидокаина и тримекаина, что вероятно определяет его более выраженные антиаритмические свойства.
Основные сведения об апробации работы: материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на II и IV конференциях молодых ученых Мордовского госуниверситета (Саранск, 1997, 1999 гг.), симпозиуме-совещании "Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и в эксперименте" (Винница, 1991 г.). Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва, 1992 г.), симпозиуме-совещании "Экспериментальная фармакология - медицине" (Винница, 1992 г.), I и III международных славянских конгрессах "Элсктростимуляция и электрофизиология сердца" (Санкт-Петербург, 1993, 1998 гг.), I Всероссийской конференции "Организация лечебно-профилактической помощи детям с нарушениями ритма сердца" (Москва, 1998), V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998 г.). Международном симпозиуме "Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий" (Москва, 1999).
По теме диссертации опубликованы 33 работы.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 391 странице машинного текста, документирована 61 таблицей и иллюстрирована 28 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы
(глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-7 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 633 источника, в том числе 420 отечественных и 213 иностранных авторов.
