Введение к работе
Актуальность темы. Профилактика злокачественных новообразований относится: к числу наиболее сложных и актуальных медико-социальных проблем современности. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в диагностике и лечении рака, показатели заболеваемости и смертности от этой патологии продолжают расти. Только за последнее десятилетие XX века заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них выросли в мире более чем на 23%. В России прирост заболеваемости за период с 1992 по 2001 г. г. составил 16%, при ежегодном его темпе - 1,7% (Напалков Н.Н., 2004). В связи с этим во многих национальных и международных программах противораковой борьбы вопросам профилактики отводится приоритетное место.
Самостоятельным и перспективным направлением профилактики злокачественных новообразований является химиопрофилактика - направленное торможение канцерогенеза на стадиях инициации и/или промоции при помощи биологически активных веществ с антиканцерогенной активностью (Sporn М.В. в соавт., 1976), известное также как «лекарственная» (Лазарев Н.В., 1966), «химическая» (Wattenberg L.W., 1978), «биохимическая» (Шабад Л.М., 1979), «фармакологическая» (Джиоев Ф.К., 1980) профилактика рака.
Поиск ингибиторов канцерогенеза интенсивно ведется с 60-70-х г. г. XX века. Среди относительно небольшого числа веществ, антиканцерогенный эффект которых можно считать к настоящему времени в той или иной степени доказанным, значительный интерес вызывают две группы средств: микронут-риенты с антиоксидантной активностью и нестероидные противовоспалительные препараты.
Утверждение о химиопрофилактической роли бета-каротина, витаминов Б, С, селена базируется на результатах значительного числа исследований (Букин Ю.В., 1986, 1993; Kelloff G.J. и соавт., 1996; Reddy B.S., 1996). Получены убедительные доказательства наличия связи между низкой обеспеченностью организма человека данными микронутриентами и высоким риском развития злокачественных новообразований (Заридає Д.Г., Букин Ю.В., 1990). Ряд экспериментальных данных и некоторые результаты клинических испытаний подтверждают эти наблюдения (IARC Handbooks of Cancer Prevention, 1998; Kaegi E., 1998; Blot W. и соавт., 1993; Clark L.C. и соавт., 1996; Boneffi L. и соавт., 1998). Интерес к веществам с антиоксидантним действием обусловлен той важной ролью, которую играет антиоксидантная система организма в процессе канцерогенеза. По современным представлениям, ее несостоятельность вызывает нарушение обезвреживания свободнорадикальных и перекисных соединений и способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации (Якубовская Р.И., 2000). Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению химиопрофилактических свойств бета-каротина, витаминов Е, С и селена, остается еще немало нерешенных вопросов. Наиболее важными из них являются определение спектра антиканцерогенной активности отдельных микренутриентов и их сочетаний, рациональное комби-
I РОС ' ». „ІЬНАЯ
< У?г
2Мб Р'
нирование витаминов и микроэлементов для повышения эффективности и снижения токсичности, выбор показаний и оптимального режима профилактического применения.
Значительный интерес исследователей в качестве средств химиопрофилак-тики злокачественных новообразований вызывают в последние годы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако большинство имеющихся к настоящему времени данных об их антиканцерогенной активности касается рака толстой кишки. В отношении злокачественных новообразований других локализаций проведены единичные исследования, которые не позволяют сделать окончательных выводов (IARC Handbooks of Cancer Prevention, 1997). Антиканцерогенную активность НПВП связывают со способностью подавлять фермент циклооксигеназу и, соответственно, блокировать синтез про-стагландинов из арахидоновой кислоты. При этом доказано, что основное значение имеет активность препаратов в отношении изофермента ЦОГ-2, гиперэкспрессия которого обнаружена при злокачественных новообразованиях различной локализации (Насонов Е.Л., 2000; Sheehan К.М. и соавт., 1999; Soslow R.A. и соавт., 2000). В связи с этим, а также с тем, что длительное использование неселективных НПВП в значительной степени ограничивается их токсичностью, большие надежды связывают с применением нового класса препаратов - селективных ингибиторов ЦОГ-2. Наиболее перспективным является целе-коксиб, к настоящему времени одобренный Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами для профилактики колоректального рака у лиц с семейным аденоматозным полипозом.
Таким образом, очевидно, что одним из подходов в решении проблемы повышения эффективности химиопрофилактики рака, является изучение антиканцерогенной активности витаминов, микроэлементов и НПВП, поиск наиболее эффективных комбинаций указанных средств, обеспечивающих высокую антиканцерогенную активность при минимальной выраженности побочных эффектов. Нет сомнений, что идентификация и внедрение в клиническую практику химиопрофилактических препаратов, эффективных в отношении основных видов новообразований человека, внесет значительный вклад в улучшение здоровья населения.
Пель и задачи исследования. Цель исследования состояла в изучении антиканцерогенной активности бета-каротина, витаминов Е, С, селена и нестероидных противовоспалительных препаратов, исследовании механизмов химио-профилактического действия указанных средств и обосновании возможности их применения в профилактике злокачественных новообразований.
Основные задачи исследования состояли в следующем: 1. Изучить влияние раздельного и комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина и селена на канцерогенез молочной железы, печени, пищевода, подкожной клетчатки, индуцированный у крыс химическими канцерогенами.
-
Изучить иммуномодулирующую активность раздельного и комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина, селена в отношении основных звеньев иммунной системы, участвующих в противоопухолевой защите, как один из возможных механизмов их антиканцерогенного действия.
-
Определить состав комплекса микронутриентов для применения в качестве химиопрофилактического средства.
-
Изучить влияние нестероидных противовоспалительных препаратов ацетилсалициловой кислоты, целекоксиба на канцерогенез молочной железы, печени и пищевода, индуцированный у крыс химическими канцерогенами.
-
Исследовать состояние основных систем, участвующих в патогенезе фиб-роаденоматоза молочных желез.
-
Разработать схемы лечения фиброаденоматоза молочных желез с использованием химиопрофилактических препаратов и оценить их клиническую эффективность.
-
Обосновать необходимость применения химиопрофилактических средств в лечении больных с фиброаденоматозом молочных желез.
Научная новизна работы. В работе впервые изучено влияние витаминов
Е, С, бета-каротина и селена при их раздельном и комбинированном примене
нии на канцерогенез молочной железы, индуцированный N-Menui-N-
нитрозомочевиной, печени и пищевода, индуцированный N-
нитрозодиэтиламином, пищевода, индуцированный N-Menui-N-
бензилнитрозамином, подкожных сарком, индуцированных 7,12-диметилбензантраценом. В условиях проведенных экспериментов установлено, что исследуемые вещества обладают антипромоторной активностью и их анти-бластомогенное действие не связано с этиологическим фактором, но в значительной степени зависит от гистогенеза и органной локализации новообразований. Впервые выявлено, что одновременное применение витаминов Е, С, бета-каротина и селена расширяет спектр их химиопрофилактической активности. Показано синергическое взаимодействие микронутриентов, позволяющее в два раза снизить дозу каждого вещества при комбинированном применении, что уменьшает риск возникновения побочных и токсических эффектов при их длительном профилактическом использовании.
Впервые проведено сравнительное изучение иммуномодулирующего действия разных доз витаминов Е, С, бета-каротина, селена в условиях нормы и индуцированного вторичного иммунодефицита. Результаты исследований свидетельствуют о важной роли иммуномодулирующих свойств в реализации антиканцерогенного действия указанных средств. Это значительно расширяет представления о механизмах химиопрофилактической активности витаминов Е, С, бета-каротина и селена и позволяет рекомендовать их комбинированное применение для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний и повышения противоопухолевой резистентности организма.
Впервые на указанных выше экспериментальных моделях рака молочной железы, печени и пищевода изучена антиканцерогенная активность нового вы-
сокоселективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и проведено сравнение его химиопрофилактической активности и токсичности с наиболее часто применяемым в клинической практике «традиционным» неселективным НПВП - ацетилсалициловой кислотой.
Впервые на большом клиническом материале изучены изменения гормонального баланса, иммунного статуса, процессов перекнсного окисления липи-дов и антиоксидантной защиты, уровня простагландинов у больных с фиброа-деноматозом молочных желез разной степени тяжести. Показана взаимосвязь нарушений различных звеньев гомеостаза в патогенезе мастопатии и возможность их коррекции при помощи лекарственных средств с антиканцерогенной активностью. Научно обоснована необходимость внедрения химиопрофилакти-ческих средств в клиническую практику на примере лечения больных с фиб-роаденоматозом молочных желез.
Научно-практическая значимость. Работа включает экспериментальный и клинический материал по изучению антиканцерогенной активности микро-нутриентов и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также их фармакологической активности в отношении основных систем, опосредующих противоопухолевую защиту организма.
Результаты, полученные при изучении антиканцерогенной и иммуномоду-лирующей активности комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина и селена, позволяют рекомендовать использование комплекса микро-нутриентов в качестве средства химиопрофилактики злокачественных новообразований ряда локализаций в группах риска, а также его включение в схемы иммунокоррекции при вторичных иммунодефицитных состояниях для повышения противоопухолевой резистентности организма.
Полученные данные, характеризующие антиканцерогенную и иммуномо-дулирующую активность отечественного препарата синтетического бета-каротина, использованы при составлении нормативной документации, представляемой в Фармакологический комитет при МЗ РФ.
Выявленное в эксперименте на моделях рака молочной железы, печени и пищевода антиканцерогенное действие нового высокоселективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба позволяет рекомендовать проведение дальнейших экспериментальных и клинических исследований химиопрофилактической активности данного препарата.
Практическое значение полученных данных состоит в выявлении роли и взаимосвязи нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, процессов перекнсного окисления липидов и антиоксидантной защиты, метаболизма арахидоновой кислоты в патогенезе фиброзно-кистозной мастопатии. Результаты клинических испытаний являются основанием для рекомендаций по проведению патогенетически обоснованной терапии у больных с фиброадено-матозом молочных желез.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии, патологической физиологии, патологической анатомии, онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии СОГМА. Оригинальные экспериментальные модели индукции опухолей молочной железы у крыс и вторичного иммунодефицита у мышей внедрены в практику работы кафедр фармакологии и патологической физиологии, ЦНИЛ СОГМА. Методы обследования и лечения больных с фиброаденоматозом молочных желез внедрены в работу поликлинического отделения Республиканского онкологического диспансера, гинекологических отделений гор. поликлиник №1 и №7 г. Владикавказа.
Апробации работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на 1-й Международной конференции «Экологические проблемы горных территорий» (г. Владикавказ, 1992 г.), V Юбилейной научной сессии СОГМИ (г. Владикавказ, 1993 г.), П Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1995 г.), 9-th NCI-EORTC Symposium on new drugs in cancer therapy (Amsterdam, 1996), Международном симпозиуме «Перспективные информационные технологии и проблемы управления рисками на пороге нового тысячелетия» (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), 4-й Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества и региональной политики горных районов» (г. Владикавказ, 2001 г.), V и VI Международных конгрессах «Парентеральное и энтеральное питание» (г. Москва, 2001, 2002 г.г.), V съезде иммунологов и аллергологов СНГ (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003, 2004 г.г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (г. Москва, 2003 г.), совместной научно-практической конференции кафедр фармакологии с курсом клинической фармакологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, анатомии человека, нормальной физиологии, патологической анатомии, гистологии, биологии, онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, гигиены и медицинской экологии, ЛОР-болезней, хирургических болезней детского возраста СОГМА.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 печатные работы.
Структур» н объем диссертации. Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 452 наименования (120 отечественных и 332 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 30 рисунками, содержит 37 таблиц.
-
Комбинированное применение бета-каротина, витаминов Е, С, селена повышает антиканцерогенную активность микронутриентов при индукции опухолей разного гистогенеза и органной локализации по сравнению с их раздельным использованием.
-
Бета-каротин, витамины Е, С, селен при комбинированном применении оказывают иммуностимулирующее действие на основные звенья иммунной системы, участвующие в противоопухолевой защите, как в физиологических условиях, так и в условиях индуцированного вторичного иммунодефицита.
-
Селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб ингибирует экспериментальный канцерогенез молочной железы, печени и пищевода, обладает более выраженной, в сравнении с неселективным ингибитором ЦОГ ацетилсалициловой кислотой, антиканцерогенной активностью при меньшей частоте развития побочных эффектов.
-
Применение препаратов с антиканцерогенной активностью «Каскатола», селенита натрия и целекосиба у больных с фиброаденоматозом молочных желез приводит к уменьшению клинических проявлений мастопатии, нормализации баланса половых гормонов и простагландинов, восстановлению активности ан-тиоксидантной системы, коррекции вторичного иммунодефицита.
-
Клиническая эффективность и антиканцерогенная активность «Каскатола», селенита натрия и целекосиба позволяют рекомендовать их применение в терапии больных с фиброаденоматозом молочных желез с целью профилактики рака молочной железы.
