Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС), развивающаяся вследствие атеросклероза коронарных артерий, является ведущей причиной инвалидазации и смертности трудоспособного населения во всем мире [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000]. Согласно эпидемиологическим данным, в Российской Федерации лидирующее положение по показателям нетрудоспособности населения принадлежит заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Из их числа первые ранговые места занимают ИБС и артериальная гипертензия [Белоусов Д.Ю., Медников О.И., 2003].
В настоящее время накоплено достаточно данных, указывающих на то, что в
патогенезе ИБС отчетливо прослеживается деэнергизация из-за формирования
тканевой гипоксии [Кондрашова М.Н, Григореяко Е.В., Хазанов В.А. и др., 1987;
Лукьянова Л.Д., 1997]. Возникающие при этом нарушения клеточного
энергетического метаболизма преимущественно связаны с
митохондриальными дисфункциями. [Гацура В.В., 1993; Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В., 1998; Коган А.Х., 1999; Коркина О.В., Хаткевич А.Н., 2001; Кондрашова МН., 2002; Хазанов В.А., 2002, 2003]. Нарушения энергетического обмена приводят к дестабилизации функциональной активности систем жизнеобеспечения организма, запускается каскад патологических реакций, включая генерацию активных форм кислорода, приводящих к повреждению митохондрий и других структур клетки [Владимиров Ю.А., 1991; Гацура В.В., 1993; Скулачев В.П., 1994; Барсель В.А., Щедрина И.С., 1998; Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2000; Хазанов В.А., 2003].
Современная схема лечения ИБС включает прием антиангинальных, ангаишемических, гиполипидемических, метаболических и антитромботических препаратов [Метелица В.И., 1999; Глезер МГ., Сыркин А.Л., 2000; Фомина И., Георгадзе 3., 2001]. Имеются доказательства того, что применение антитромботических препаратов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшает прогноз течения заболевания у больных ИБС [Покровская Т.Н., Столярова О.Л., 1982; Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee К., 2003]. В терапии и профилактике тромботических осложнений при ИБС успешно применяют антитромбоксант ацетилсалициловую кислоту (АСК) [Красильников С.А., 1993; Насонов Е.Л., Лебедева О.В., 1996]. При этом известно, что сами салицилаты в терапевтических дозах оказывают негативное влияние на систему энергопродукции. Помимо создания ксенобиотической нагрузки, они прямо влияют на энергетический обмен, ингибируя различные метаболические пути [Хазанов В.А., 2004; Gutknecht J., 1990]. Вместе с тем пациенты с заболеванием сердечно-сосудистой системы ишемического генеза вынуждены длительно, практически пожизненно, принимать салицилаты, несмотря на опасность развития митохондриальных осложнений.
Эти данные, а так же сведения о развитии нарушений клеточного энергетического метаболизма при ИБС, предполагают возможность использования в качестве фармакологических корректоров ИБС средств, влияющих на выработку энергии в шпемизированном миокарде и предотвращающих энергетический дисбаланс. Это возможно, в частности, при
использовании янтарной кислоты (ЯК), являющейся субстратом энергетического
обмена
В последнее время в клинической практике успешно применяются препараты - регуляторы энергетического обмена, созданные на основе не только ЯК, но и других естественных метаболитов митохондрий. Они способны оказывать оптимизирующее и активизирующее, в пределах физиологической нормы, действие на энергетические процессы митохондрий [Хазанов В.А., 1996, 2002, 2003, 2004]. Применение регуляторов энергетического обмена (РЭО) позволяет унифицировать ответную реакцию митохондрий (MX) на фармакологическое воздействие и стабилизировать эффект на уровне всего организма [Хазанов В.А., 1992,2000,2004].
В ранее проведенных исследованиях выявлена способность ЯК, снижать токсичность и повышать эффективность АСК. Таким образом, создание комплексного препарата на основе АСК и ЯК помимо снижения негативных свойств АСК даст возможность влиять на энергетику ишемизированной ткани сердца Вместе с тем, известно, что изменение энергетического статуса организма может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства, а тем самым и на фармакологические свойства препарата, а это может привести не только к изменению условий его дозирования, но и основных свойств [Диш А.Ю., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Гурто Р.В., 2005; Benet L.Z., Kroetz D.L., Sheiner L.B., 1996; Наш-Georg Eichler, M. Muller., 1998; James W. Lohr, Gail R., Willsky A., 1998; Hutzler J.M., Tracy S.T., 2001;]. Однако в литературе отсутствуют данные о влиянии ЯК на фармакокинетику АСК. Приведенные сведения указывают на актуальность разработки комбинированного препарата на основе АСК и ЯК для профилактики и лечения ИБС.
Цель работы. Изучить противоишемические свойства, острую токсичность и фармакокинетику комбинированного препарата янтарной и ацетилсалициловой кислот.
Задачи исследования.
Разработать методику хроматографического определения янтарной и ацетилсалициловой кислот в плазме крови при введении препаратов в терапевтических дозах.
Оценить фармакокинетику янтарной и ацетилсалициловой кислот в плазме крови кроликов и влияние янтарной кислоты на фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты
Исследовать острую токсичность комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот.
Оценить влияние янтарной и ацетилсалициловой кислот на энергетический обмен митохондрий сердца интактных крыс.
Изучить противоишемическое действие комплекса янтарной и ацетилсалициловой кислот по электрокардиографическим показателям и энергетическому обмену миокарда крыс.
5 Научная новизна.
Впервые исследовано влияние янтарной кислоты на фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты. Установлено, что янтарная кислота в терапевтических дозах не влияет на фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты.
Получены новые данные относительно влияния ацетилсалициловой кислоты на энергетический обмен, в частности на функциональное состояние MX миокарда
Установлено противоишемическое действие смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот, проявляющееся в нормализации электрической активности миокарда и энергетического обмена.
Практическая значимость.
Разработан хроматографический метод определения янтарной кислоты и комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот в плазме крови при введении препаратов в терапевтических дозах.
Обоснована целесообразность применения комплекса янтарной и ацетилсалициловой кислот в качестве средства комплексной терапии при ишемии миокарда.
Установлено, что янтарная кислота снижает негативное влияние ацетилсалициловой кислоты на энергетический метаболизм.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговой научной конференции ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2005), на IV Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Москва, 2005), на V Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Москва, 2006).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 7 научных статьях и материалах конференций, из них одна в журнале, рекомендованном перечнем ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 22 таблицами. Библиографический указатель содержит 238 источников, из них 80 иностранных.
Похожие диссертации на Кардиопротективные эффекты комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот при ишемии миокарда
