Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние годы эксперты Всемирной Организации Здравоохранения отмечают неуклонный рост числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. В структуре общей летальности церебральные сосудистые катастрофы занимают лидирующее положение после заболеваний сердца. Вследствие высокой смертности, стойкой инвалидизации, снижения качества жизни пациентов и высоких экономических затрат, цереброваскулярные болезни представляют важную не только медицинскую, но и социальную проблему как у нас в стране, так и за рубежом (Гусев Е.М. и соавт., 2001; Скворцова В.И., 2007).
Ежегодно в мире инсульт переносят около 6 миллионов человек, в России – более 450 тысяч пациентов. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям (World Development Report), в мире от инсульта ежегодно умирают 4,7 миллиона человек. По материалам Всемирной Организации Здравоохранения частота инсульта составляет от 1,5 до 7,4 на 1000 населения. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения головного мозга. В России ишемический инсульт составляет 70-85% из всех видов острых нарушений мозгового кровообращения.
Хронические церебральные ишемии также являются значимой медицинской и социальной проблемой, которая в ближайшие годы станет еще более актуальной в связи с «постарением» населения и увеличением в популяции доли лиц с факторами риска (Гехт А.Б., 2005; Карникова Н.И. и соавт., 2006).
Совершенно очевидно, что улучшить результаты лечения цереброваскулярных заболеваний, сократить число осложнений, а также расширить возможности терапии при наличии противопоказаний к стандартным схемам, возможно путем использования фармакологических препаратов, воздействующих на важнейшие механизмы прогрессирования болезни.
Церебральная ишемия генерирует энзимы и субстраты, которые могут образовывать свободные радикалы, включающие цепные реакции «повреждения» с фрагментацией мембранных фосфолипидов. Цитотоксичность активированных форм кислорода проявляется посредством индукции процессов липопероксидации, инактивации ферментов и повреждения мембраносвязывающих белков (Telci A. U. et al., 2000; Zhao Y. et al., 2003; Меньшикова Е.Б. и соавт., 2008). На этом фоне активизируется антиоксидантная защита, одним из компонентов которой является система глутатиона.
Глутатион играет важнейшую роль в жизнедеятельности клеток и организма в целом, является ключевым внутриклеточным антиоксидантом (Владимиров Ю.А., 1998; Зарубина И.В. и соавт., 2002; Anderson M.E., 1989; Anderson M.F., 2002; Exner R. et al., 2000; Winiarska K. et al., 2002). Фунционирование системы глутатиона влияет на реализацию целого ряда важнейших физиологических процессов: детоксикации и антиоксидантной защиты; в биохимических превращениях витаминов C, E, липоевой кислоты и убихинона; в регуляции тиолдисульфидного равновесия и синтеза нуклеиновых кислот; в сохранении оптимального состояния и функций биологических мембран; в обмене ряда эйкозаноидов – простагландинов и лейкотриенов. Глутатион выступает и в качестве резерва цистеина в клетке; оказывает регулирующее влияние на синтез белков теплового шока; принимает участие в реализации механизмов программируемой клеточной гибели (Кулинский В.И., 2006; Liu H., et al,. 2004).
Все шире обсуждаются нейротропные эффекты глутатиона, высказываются гипотезы о его способности предотвращать воздействие на мозг активных форм кислорода; оказывать нейропротекторный эффект
(Медведева Л.В. и соавт., 2002; Sasaki T. еt al., 2001; Bains J.S. et al., 2003). Накапливается все больше сведений о том, что роль системы глутатиона при ишемических повреждениях мозга сложна и многообразна (Sulkowski G., 2002; Anderson M.F. еt al., 2002). Однако наличие и направленность влияния реакций метаболизма глутатиона нуждаются в специальном изучении. Это свидетельствует об очевидной необходимости дальнейшего поиска путей оптимизации методов медикаментозной коррекции механизмов адаптации и поддержки цитопротекции. Изучение терапевтического потенциала глутатиона представляется особенно важным у лиц старшей возрастной группы, так как с возрастом снижается эффективность модуляции антиоксидантной защиты (Ланкин В.З. и соавт., 2001; Городецкая Е.А. и соавт., 2004; Wunder C. et al., 2003; Werner E., 2004).
Таким образом, поиск и разработка методов лекарственной коррекции антиоксидантного статуса при церебральной ишемии на основе метаболизма системы глутатиона является важной и перспективной проблемой современной фармакологии. Решение вопросов оптимизации лечения может способствовать существенному повышению эффективности оказания помощи больным с цереброваскулярной патологией в геронтологической практике. Рациональная фармакотерапия с использованием оценки дифференцированного функционирования механизмов и компонентов антиоксидантной защиты способствует созданию и совершенствованию лечебных программ при ишемических поражениях мозга в возрастном аспекте.
Цель исследования:
Разработать клинико-фармакологические подходы к оптимизации методов рационального использования лекарственных препаратов на основе анализа глутатионового антиоксидантного статуса в организме при ишемических нарушениях мозгового кровообращения у больных старших возрастных групп.
Задачи исследования:
-
Исследовать состояние системы глутатиона в плазме и в эритроцитах крови у больных старших возрастных групп с острой и хронической церебральной ишемией в зависимости от степени тяжести, стадии заболевания и наличия преморбидного фона.
-
Определить особенности фармакодинамического влияния нейропротекторных препаратов разных фармакологических групп на уровень глутатиона и активность ферментов его метаболизма в плазме и в эритроцитах крови у больных с цереброваскулярной патологией.
-
Изучить действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и фенилацетилролилглицина на показатели метаболизма системы глутатиона при хронической церебральной ишемии у пациентов пожилого и старческого возраста в зависимости от преморбидного фона и тяжести клинического состояния.
-
Оценить клинико-фармакологическую эффективность альфа-липоевой кислоты и ее влияние на систему глутатиона у больных с ишемическими инсультами.
-
Установить возможность использования показателей метаболизма глутатиона в плазме и в эритроцитах крови в качестве критериев клинической эффективности фармакотерапии у пациентов геронтологического возраста с острой и хронической ишемией мозга.
-
Выявить наиболее информативные прогностические показатели глутатионового антиоксидантного статуса для оценки исхода заболевания и необходимости рационализации фармакотерапии при острой церебральной ишемии.
-
Разработать методы оптимизации лечебных программ на основе оценки антиоксидантного глутатионового статуса при острой и хронической церебральной ишемии мозга у пациентов старших возрастных групп.
Научная новизна исследования
Впервые обоснован клинико-фармакологический подход к проведению дифференцированной лекарственной коррекции цереброваскулярных нарушений у пациентов старших возрастных групп на основе анализа изменений состояния системы глутатиона. Дана комплексная характеристика изменений метаболизма глутатиона и активности его
ферментов в зависимости от формы и стадии заболевания. Впервые показана взаимосвязь между направленностью и глубиной изменений состояния естественной системы цитопротекции и тяжестью ишемических поражений мозга.
Приоритетом является установление в фармакодинамическом действии лекарственных препаратов комплексного нейротропного влияния наличия компонента, направленного на поддержание глутатионового статуса.
Предложены методы оптимизации фармакологической коррекции проявлений церебральной ишемии на основе использования показателей системы глутатиона. Показаны возможности новых фармакологических направлений нейропротекции за счет влияния на клеточные механизмы антиоксидантной защиты. Впервые установлены показания для проведения дифференцированной терапии нейропротекторами и антиоксидантами в зависимости от периода инсульта на основании депрессии активности глутатионзависимых ферментов в эритроцитах и плазме крови.
Разработан оригинальный способ прогнозирования исхода ишемического инсульта с использованием теста на глутатионпероксидазную активность.
Доказаны различия между группами больных хронической церебральной ишемией с разной степенью тяжести по графу взаимной близости (удаленности) в восьмимерном пространстве на основании расстояний Махаланобиса.
Практическая значимость работы
Полученные в ходе диссертационного исследования данные позволяют расширить возможности дифференцированной фармакотерапии острых и хронических цереброваскулярных заболеваний у лиц старших возрастных групп. Изменения уровня глутатиона и активности ферментов его метаболизма являются признаками функционировании антиоксидантной системы в организме и раскрывают некоторые патогенетические механизмы повреждений при церебральной ишемии, что дает возможность предложить оптимизацию схем лечения.
Результаты исследования глутатионового статуса могут использоваться в качестве диагностических критериев ответа на проведение фармакотерапии с учетом формы и периода заболевания у геронтологических больных.
Для скрининговой оценки цитопротекторных свойств новых фармакологических препаратов при проведении доклинических и клинических испытаний возможно использование определения параметров системы глутатиона.
Применение установленных наиболее информативных метаболических признаков изменений системы глутатиона позволяет прогнозировать исход ишемического инсульта.
Внедрение результатов исследования
Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии, неврологии и нейрохирургии, терапии №2 Иркутского государственного института усовершенствования врачей; на кафедре фармакологии Иркутского государственного медицинского университета; в лечебно-диагностическом процессе в Иркутском госпитале ветеранов войн, в нейро-сосудистом отделении и в отделении интенсивной терапии и анестезиологии ГКБ №8 г. Иркутска, в отделении неврологии краевой клинической больницы
г. Красноярска, в отделениях кардиологии и неврологии Бурятского Республиканского клинического госпиталя для ветеранов войн г. Улан-Удэ.
В процессе выполнения диссертационного исследования подана заявка на изобретение «Способ прогнозирования исхода ишемического инсульта», получена приоритетная справка №2008128188 от 09.07.2008 года.
Положения, выносимые на защиту:
-
Нарушение функционирования системы глутатиона – характерный признак церебральной ишемии у пациентов старших возрастных групп; его направленность и выраженность определяются формой, тяжестью заболевания и сопутствующим премормидным фоном.
-
Комплексная оценка уровня глутатиона и активности ферментов его метаболизма в плазме и в эритроцитах периферической крови представляет ценную дополнительную информацию для прогноза и коррекции цитотоксических эффектов свободно-радикальных процессов у больных с острой и хронической церебральной ишемией.
-
Наличие трансформации значений показателей системы глутатиона свидетельствует о возможностях реализации фармакологических эффектов лекарственных препаратов цитопротекторного действия.
-
Оптимизация фармакологической коррекции антиоксидантного дисбаланса с использованием лекарств нейропротекторного действия возможна на основе анализа изменений в метаболизме глутатиона при цереброваскулярной ишемии у больных геронтологического возраста.
Публикации по теме диссертации
Материалы диссертации опубликованы в 40 печатных работах, изданных в отечественной и зарубежной печати.
Конкретное личное участие автора в получении результатов
Автором лично проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по проблеме диссертации, набор больных, организация обследования пациентов, формирование базы данных и их статистическая обработка, анализ результатов, оформление работы, написание статей и диссертации.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004); на научно-практических конференциях с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004, 2005); на областной научно-практической конференции неврологов (Иркутск, 2005); на Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); на I съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа (Барнаул, 2006); на научно-практической конференции «Медицинские и социальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Иркутск, 2006); на первых международных курсах последипломного образования Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (Санкт-Петербург, 2007), на республиканских конференциях терапевтов и геронтологов (Бурятия: Улан-Удэ, 2007, 2008); на заседаниях Ассоциации неврологов Иркутской области (Иркутск, 2008), на заседаниях Ассоциации клинических фармакологов Иркутской области (Иркутск, 2007, 2008).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 319 источников. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 31 таблицей.
Всем коллегам автор приносит благодарность за участие в совместных работах.
