Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу наиболее распространенных заболеваний по тяжести ее осложнений и летальности, поражая трудоспособное население. Среди всех вариантов ИБС инфаркт миокарда (ИМ) часто определяет чеченце и исход заболевания по числу ранней инвалидизации и высокой смертности. У ряда больных течение ИМ осложняется нарушениями моторики и секреторной деятельности желудочно-кишечного чракта (ЖКТ) от легких функциональных изменений до паралича желудка и изъязвления слизистой оболочки желудка (СОЖ) :л двенадцатиперстной кишки с последующими желудочно-кишечными кровотечениями (Cappel, 1995; Blair, Hyes, 1995; Pohl, 1996).
Механизмы формирования абдоминального синдрома у больны»: ИМ недостаточно ясны, поэтому существующие методы лечения нс дают желаемого эффекта (Kaplan, 1996; Rosario et al, 1996). В свете изложенных фактов поиск новых путей фармакологической регуляции деятельности желудка при ИМ является актуальной задачей.
В последние годы в повреждении СОЖ большое значение придается таким нейромедиаторам, как серотоннн и гнетами», а также их рецепторам, расположенным в ЖКТ (Шамшонкова Т.П. и др., 1992; Солтанои Е.В. и др., 1993; Hanas et al, 1994). По данным Gidener et al (1995) повреждение СОЖ серотони-ном опосредуется 5-НТ]д рецепторами. По мнению Alarson et лі (1996) в этот процесе вовлечены 5-НТг рецепторы. Сію et al (1994) полагают, что серотоніні оказывает ульцерогенное действие, возбуждал 5-НТз рецепторы.
Ульцсрогенное действие гистамина на СОЖ опосредует также Н2 рецепторы желудка и двенадцатиперстной кишки, поэтому в настоящее время для лечения язвенной болезни широко используют Н2 блокаторы - ц імеїидиіі, ранити-дин, низатидин, фамотидин и др.(Roberts, Bateman, 1995). Ряд аьторов в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишк.і придают большое значение активации лнзосомальных ферментов ЖКТ, имеющих татаболическую направленность действия (Княшева ИР. и др., 1991; Остапчу ч Н В., 1991; Бело-стоцкий НИ., 1996)
Несмотря на несомненное значение серотонина, гистамина и их рецепторов, а также лизосом желудка в патогенезе язвенной болезни и двенадцатиперстной кишки, их роль в формировании желудочно-кишечных осложнений при ИМ недостаточно ясна.
Цель исследовании. Выявление роли серогониновых, гистачшгопых рецепторов и лизосом желудка в повреждении СОЖ при ИМ и обоснование возмож-
ноети фармакологической регуляции плотности рецепторов и активности ферментов личосом лля профилактики и лечения абдоминального синдрома у больных ИМ.
Задачи иссле шиапин
-
Клиническое обоснование повреждения СОЖ у больных ММ.
-
Выявление макроскопических и микроскопических изменений СОЖ крыс в зависимосгн от размера зоны некроза сердечной мышцы, активности ферментов (ЛДГ, КОК, АлА'1', ЛсАТ) в крови.
3. Определение количества участков связывания [3П] - серотоннна и [3Н] -
гистамина в мембранной фракции гомогената желудка (МФГЖ) в разные сроки
экспериуенталыюго ИМ.
4. Оценка состояния лизосомального аппарата желудка при ИМ.
Научная новизна. Впервые изучены специфическое связывание [3Н] -серотоннна и [1Н] - гистамина с МФГЖ и активность лизосомальных ферментов - р-глюкозидазы, [i-галактозидазы в тканях желудка у крыс с экспериментальным ИМ в зависимости от стадии заболевания, в связи с морфологическими изменениями ЖКТ и активностью ферментов ЛДГ, КФК, ЛлАТ, АсАТ в крови экспериментальных животных.
Установлено, что при ИМ изменяется плотность серотониновых рецепторов желудка. Специфическое связывание [}Н] - серотоннна с МФГЖ уменьшалось в первые (1, 2, 3) дни после перевязки коронарной артерии, увеличивалось в последующие сроки наблюдения (5, 6, 7 дни) и возвращалось к исходному уровню через 15 суток. Увеличение плотности серотониновых рецепторов желудка по Бремени совпадало с появлением язв и эрозий на СОЖ.
Выявлены изменения количества гистаминовых рецепторов желудка при ИМ. Установлено, что специфическое связывание [3Н] - гистамина с МФГЖ повышается через сутки после перевязки коронарной артерии, которое сменяется спадом в последующие (2, 3, 4) сутки исследования. Второй подъем уровня связывания лнганда отмечается на 6-е сутки наблюдения, что предшествует повреждению СОЖ. Показано, что при экспериментальном ИМ с первого дня исследования повышается активность лизосомальных ферментов желудка. Активность Р-глюкозидазы была выше контрольных величин в первые три дня исследования, активность Р-галактозидазы возвращалась к исходному уровню лишь на 15-е сутки.
Научно-практическая ценность работы. Получены новые сведения об участии серотониновых рецепторов желудка в повреждении СОЖ при ИМ, что расширяет представление о патогенезе острого коронарного синдрома и открывает перспективу применения агонистов и антагонистов серотоннна в лечении гастродуоденальных осложнении инфаркта миокарда.
Определена роль гистаминовых рецепторов в патогенезе абдоминального синдрома при ИМ. Полученные данные обосновывают возможность фармакологической регуляции плотности гистаминовых рецепторов яклулка дня профилактики и лечения абдоминального синдрома при ИМ.
Обнаружены новые данные о вовлечении лизосомальных ферментов желудка в повреждение СОЖ при ИМ, что дополняет имеющиеся знания о роли лизосомальных ферментов в патогенезе ИМ и определяет новые подходы к лечению и профилактике желудочных кровотечений у больны:< ИМ. Порученные данные могут быть использованы для преподавания патологической физиологии, фармакотерапии, кардиологии. Они помогут выбрать правильную тактику ведения больных с наличием в анамнезе язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки или эрозивного гастрита.
По результатам исследований получены свидетельства на рационализаторские предложения № 2087 от 31.05.99 г. " Способ корреляции осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при остром инфаркте миокарда " и № 2088 от 31.05.99 г. "Способ лечения желудочно-кишечных осложнений в остром периоде инфаркта миокарда".
Основные положення, выносимые на защиту.
-
При инфаркте миокарда изменяется специфическое связывание [3Н] - серото-нина с МФГЖ. Количество сайтов связывания лиганда уменьшается в начальной стадии ИМ и увеличивается з дальнейшем.
-
Плотность гистаминовых рецептороз желудка повышается з первые дни после перевязки коронарной артерии и уменьшается в последующие.
-
При экспериментальном ИМ с первого дня заболевания повышается активность лизосомальных ферментов желудка.
-
Повышение плотности сайтов связывания гистамина и активности ферментов лнзосом желудка при ИМ предшествует повреждению СОЖ.
-
Увеличение плотности серотониновых рецепторов желудка по времени совпадает с появлением язв и эрозий на СОЖ.
Внедрение результатов работы в практику. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1 и 2, внутренних болезнен Башкирского государственного медицинского университета, а также в лечении острого ИМ в кардиологических и терапевтически»: отделениях больниц г. Уфы.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV и V Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Мосхва, 1997, 1998), на конференции молодых ученых (Уфа, 1999), заседаниях Башкирского общества фармакологоз « проблемной комиссии по экспериментальной фармакологии "Изыскание и изучение новых биологически активных веществ", на межкафедральном заседании кафедр фармакологии №1 и 2 и внутренних болезней №1.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на листах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 26 рисунками. Библиография представлена 48 отечественными и 146 иностранными источниками.
