Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач современной фармакологии яв-гся создание новых высокоактивных и малотоксичных местноанестезирующих лекар-;нных средств (М.Д.Машковский, 1998). Это в первую очередь обусловлено тем, что >гие широко применяемые в практической медицине анестетики - новокаин (прокаин), айн (тетракаин), анестезин, лидокаин (ксилокаин) и другие - не всегда проявляют жную обезболивающую активность, могут вызывать различные побочные явления Д.Машковский, 1998; И.В.Марусов, В.Е.Иванов, 1998; С.Ф.Грицук, 1998; М.Г.Шан-, 1998; А.А.Авакимян, 1999; Yashpal et al., 1998; Steinbrook, 1998; Huang et al., 1998; Eap-, 1998).
В последнее время большой интерес в плане поиска новых местноанестезирующих (еств представляют производные имидазобензимидазола. Показано, что представите-этого класса соединений способны проявлять высокую местнообезболивающую ак-ность в условиях терминальной, инфильтрационной, проводниковой и спинномозго-
анестезии (А.И.Ханкоева и соавт., 1998; В.В.Пономарев, 1998).
Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести поиск мест-нестезирующих веществ среди имеющихся в нашем распоряжении солей 2-трет-бутил-ідазобензимидазола, включающих новый отечественный антиаритмический препарат мидазол1 (А.А.Спасов, 1984; О.В.Кириллов, 1996; В.Б.Болдин, 1998), который ранее в не местнообезболивающей активности не исследовался.
Настоящая работа выполнялась в соответствии с Всероссийской целевой комплекс-і программой «Изыскание и изучение механизмов действия болеутоляющих средств» [фр 01.85.0083588), являясь фрагментом комплексной научной темы «Поиск и изуче-
кардио-, нейро- и дерматотропных веществ среди производных ГАМК, янтарной киты и гетероциклических соединений» (№ государственной регистрации 1920016063) іедрьі фармакологии Кубанской государственной медицинской академии (КГМА). іа диссертации входит в план научно-исследовательской работы КГМА, утверждена тседании ученого совета КГМА (протокол № 1 от 29.01. 99 г.).
Цель исследования. Выявить среди солей 2-трет-бутилимидазобензимидазола веще-о, обладающее выраженными местнообезболивающими свойствами, сравнить его по ивности с традиционными и современными местноанестезирующими препаратами, ірмулировать научно-практические рекомендации.
Основные задачи исследования. Для достижения поставленной цели планировалось іение следующих задач:
-
Определить параметры острой токсичности и провести скрининг местноанестези-зщих веществ среди 7 солей 2-трет-бутилимидазобензимидазола (I - VII) при терми-ьном, инфильтрационном и проводниковом методах обезболивания в сравнении с айном, новокаином, лидокаином и маркаином; выявить в ряду исследованных соедини наиболее активное и малотоксичное вещество.
-
Провести углубленное изучение местноанестезирующей (инфильтрационной, про-;никовой и спинномозговой) активности I, или ритмидазола (представляющего наи-іьший интерес), в сравнении с лидокаином.
-
Исследовать некоторые стороны механизма местноанестезирующего действия I
1 Рекомендован Фармакологическим государственным комитетом МЗ РФ к применению в практи-:ом здравоохранении в качестве антиаритмического средства (протокол № 7 от 25 июня 1998 г.).
(влияние на трансмембранные ионные токи нейронов).
4. Изучить острую токсичность и возможное местнораздражающее действие I и л докаина, взятого для сравнения, на различных видах животных.
Научная новизна. Исследованы острая токсичность и местноанестезирующие сво ства 7 солей 2-трет-бутилимидазобензимидазола.
Впервые показано, что на основе солей 2-трет-бутилимидазобензимидазола с лаб раторными шифрами I - IV перспективно создание новых высокоактивных местнообе боливающих веществ.
Установлено, что I (дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутилимидазо[ 1, а]бензимидазола), или ритмидазол, по местноанестезирующей (терминальной, инфиль рационной, проводниковой и спинномозговой) активности и широте терапевтическо действия (ШТД) в различной степени превосходит (или сопоставимо) новокаин и лид каин, однако уступает в этом отношении дикаину и маркаину.
Показано, что местноанестезирующее действие І в определенной мере реализует посредством депримирующего влияния его на входящие натриевые, кальциевые и вых дящие калиевые ионные токи нейронов.
Вещество I при подкожном, внутрибрюшинном (интраперитонеальном) и внутр венном введениях различным животным (мышам и крысам) менее токсично, чем дикар лидокаин и маркаин, однако уступает в этом отношении новокаину; в оптимальных ] ловно-терапевтических концентрациях не оказывает местнораздражающего действия конъюнктиву и кожу.
Научно-практическая ценность работы. По материалам исследований местноанес зирующих свойств солей 2-трет-бутилимидазобензимидазола (I - IV) готовится (ее местно с НИИ физической и органической химии Ростовского государственного унив( ситета и Волгоградской государственной медицинской академией) заявка на выдачу г тента.
Выявленные местноанестезирующие свойства у ряда оригинальных солей 2-трі бутилимидазобензимидазола могут послужить основой для направленного синтеза и г иска новых высокоактивных местнообезболивающих веществ.
Проведенные исследования обосновывают целесообразность расширенного дою нического изучения I (ритмидазола) для представления его в Фармакологический код, тет МЗ РФ с целью получения разрешения на клинические испытания (по новым пока ниям) в качестве лекарственного средства для инфильтрационной, проводниковой спинномозговой анестезии.
Результаты исследований местноанестезирующих свойств I включены в програмі обучения студентов на кафедрах фармакологии КГМА и Волгоградской государстві ной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Выявленные в процессе скрининга солей 2-трет-бутилимидазобензимидазола і стноанестезирующие соединения открывают новые возможности синтеза и поиска ществ, обладающих выраженной местнообезболивающей активностью.
-
Соединение I (ритмидазол) является потенциально перспективным в плане і пользования его (по новым показаниям) в качестве лекарственного средства при і фильтрационном, проводниковом и спинномозговом методах обезболивания.
-
Механизм местноанестезирующего действия I, подобно традиционным и сов менным анестетикам, может быть связан с влиянием на трансмембранные ионные тс нейронов.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на VI Россий-м национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 1999 г.) и на расширение заседаниях (25.09.98 г. и 16.04.99 г.) Краснодарского краевого отделения Российско-научного общества фармакологов с приглашением представителей кафедр патологи-кой физиологии, клинической фармакологии, общей хирургии, хирургии педиатриче-го и стоматологического факультетов, военной и экстремальной медицины КГМА и анической химии Кубанского государственного технологического университета.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 151 странице компьютерного ста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материа-I и методов исследований, 2 главы собственных экспериментальных исследований, :уждение полученных результатов, выводы и список литературы.
Работа иллюстрирована 37 рисунками и 24 таблицами. Библиография включает 188 очников литературы, из которых 116 отечественных и 72 иностранных.
