Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из серьезных проблем современного общества, по-прежнему, является сердечно-сосудистая патология. Основной среди причин высокой инвалидности и смертности населения выступает ГБ [Шулутко Б.И.. Перов К).Л.. 1993; Технический доклад ВОЗ, 1997; Sanchez-Alegre M.L. et al., 2000]. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику новых антигппертензпвных средств, некоторые аспекты фармакотерапии АГ остаются нерешенными [Farinelli R.. 1990: Gorlin.1991: Горин В.В.. Арабидзе Г.Г.. 1998]. Негативное влияние повышенного артериального давления и гипотензивных препаратов на процессы обучения, поведение п социальную адаптацию обусловливают важность и необходимость целенаправленной психотропной терапий у пациентов с ГБ [Battersby С. 1993; Белова Н.0.1995: Петров В.И..1994: 1998|.
Широкое применение ноотропных средств, антидепрессантов и транквилизаторов для лечения интеллектуально-мнестических и психических расстройств при АГ не решает проблему качества жизни больных [Смулевич А.Б.,1985; Ванчакова Н.П..1987: Райский В.А.1988: Vajo Z., Szekacs В..1993|. Поэтому необходимым становится изыскание высокоэффективных психокорректоров.
Интенсивный поиск новых биологически активных веществ в ряду эндогенных метаболитов привел к созданию структурных липофильных аналогов медиаторных аминокислот с ноотропными свойствами. Являясь высокоэффективными малотоксичными соединениями и не оказывая действия на системною кардногемодинамику, они способны восстанавливать функции ЦНС и корригировать аффективные расстройства [Раевский К.С: 1989: Псі ров 1Ї.П..1994: 1997].
В связи с этим, актуальным становится изучение аспектов нейромелпа-торного механизма корригирующего действия новых липофильных производных
4 аспарагиновои кислоты на психоэмоциональные расстройства, связанные с АГ и
фармакотерапией бета-адреноблокаторами.
Цель и задачи исследования
Целью работы явилось изучение механизмов поведенческих и нейрохимических нарушении при вазоренальной АГ и применении бега-адреноблокаторов, а также целенаправленное проведение их фармакологической коррекции с помощью новых липофильных аналогов аспарагиновои кислоты.
Для достижения вышеназванной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние пропранолола (2 мг/кг в день) и атенолола (1 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель на поведение нормотензивных и гн-пертензивных крыс;
-
Изучить влияние развивающейся вазоренальной АГ на поведенческие н нейрохимические показатели у животных;
-
Выяснить влияние пропранолола и атенолола на моноаминергические системы мозга у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ;
-
Провести фармакологическую коррекцию психотропных эффектов пропранолола и атенолола с помощью новых структурных аналогов аспарагиновои кислоты АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг в день) в течение 3 недель у животных с наследственной и экспериментальной АГ;
-
Выяснить и сравнить влияние АКФ-94 и ПИР-87-6-0 на поведение и центральные моноаминергические системы у крыс с вазоренальной АГ, получавших бета-адреноблокаторы;
-
Провести корреляционный анализ зависимости эмоционально-поведенческой активности животных с вазоренальной АГ от состояния моноаминергичеекмх систем мозга.
Научная новизна работы
Впервые выявлены поведенческие и нейрохимические различия между нормотензивными крысами и животными с экспериментальной вазоренальной АГ.
Впервые изучены нейрохимические изменения, лежащие в основе психотропных эффектов пропранолола и атенолола. Установлено, что пропраполол п большей мере вызывает нейромедиаторнын дисбаланс и расстройства эмоцио-нально-мотивационной сферы, чем атенолол.
Впервые выявлены аспекты нейрохимического механизма защитного действия лнпофильных аналогов ВАК на психоэмоциогенные структуры при экспериментальной вазореналыюй АГ и применении бета-адреноб.токаторов. Научно-практическая ценность
Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии и утверждена на заседании Ученого Совета ВМА (протокол .V; 4 о і 10.12.1997 г.).
В ходе работы проведена сравнительная характеристика психотропной активности пропранолола и атенолола. Доказана способность бета-адреноблокаторов отрицательно влиять на поведение как нормотензивных. так и гипертензивных крыс.
Установлено, что нарушения эмоционально-мотивационнон сферы \ животных с артериальной гипертензиеи сопровождаются неиромедиаторными сдвигами в психоэмоциогенных структурах. Одним из ведущих механизмов таких изменений является нарушение катехоламинергической и ВАК-ергичеекой регуляции.
Проведенная фармакотерапия экспериментальной вазоренальной АГ показала, что пропранолол в большей мере усиливает ненрочеднаторпый дисбаланс и эмоционально-мотпвационные расстройства, чем атенолол.
Целенаправленное использование новых лнпофильных аналогов ВАК -АКФ-94 и ПИР-87-6-0 приводит к восстановлению активности моноаминерги-ческой и ВАК-ергпческой систем мозга и устранению аффективной симптоматики у гипертензивных животных.
Полученные данные доказывают необходимость дальнейшего синтеза и поиска новых лнпофильных фосфорсодержащих аналогов медиаторных аминокислот, сочетающих ноотропные и антидепрессивные свойства.
Реализация результатов исследования
Результаты работы используются в программе лекционного и практического курсов на кафедрах психиатрии, фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградской медицинской академии. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ. Положения, выносимые на защиту
-
Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель вызывает более выраженные нарушения эмоционально-мотивацнонноп сферы по сравнению с атенололом (1 мг/кг в день) у нормотензпвных и гинер-тензивных крыс.
-
Повреждающее действие экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии на психоэмоциогенные структуры мозга у крыс обусловлено нарушением регуляции катехоламинергической системы.
-
Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 педель, в отличие от атенолола (1 мг/кг в день), усиливает эмоционально-мотивационные и нейромедиаторные нарушения у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ.
-
Поведенческие и нейрохимические показатели свидетельств;, юг об участии гетерорецепторов ВАК в реализации дофамин- и норадренергических механизмов защитного действия новых липофильных аналогов аспарагиновой кислоты на психоэмоциогенные структуры мозга при экспериментальной вазоренальной АГ и применении бета-адреноблокаторов.
-
Установлена корреляционная связь между уровнем двигательной активности и содержанием дофамина в стриатуме у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на межвузовской научно-практической конференции "Экспериментальная биология и медицина" (Волгоград, 1997): Итоговой научной конференции студентов и молодых \чены\ Волгоградской медицинской академии (Волгоград. 1999); Всероссийской пи\ч-
7 ной конференции с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999); Областной научной конференции (Волгоград, 1999); 7-ом Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва. 2000): 55-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2000). Объем її структура работы
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и включает следующие разделы; введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 82 отечественных и 267 зарубежных источников, а также список сокращений. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 4 таблицами.
