Введение к работе
Актуальность проблемы
Химиотерапия (XT) злокачественных новообразований является самостоятельным, перспективным направлением онкологии, роль которого с каждым годом возрастает (Переводчикова Н.И., 1998,2000; Поддубная И.В., 1999). В настоящее время целый ряд онкологических заболеваний может быть принципиально излечен более чем в 50% случаев применением одной только XT: лимфома Ходжкина, агрессивные неходжкинские лимфомы, хорионэпителиома, герминоклеточные опухоли, острый лимфобластный лейкоз, рак яичка, рак яичников, острый миелобластный лейкоз, опухоль Вильмса, эмбриональная рабдомиосаркома (Гершанович М.Л. и соавт., 1995).
Таким образом, лекарственная терапия на данном этапе является четко очерченным терапевтическим направлением, которое стало неотъемлемой составной частью лечения более 2/3 больных со злокачественными опухолями (Переводчикова Н.И. 2000; Поддубная ИВ., 1999, 2003; Чиссов В Л., 1999). Современная онкофармакология обладает постоянно расширяющимся арсеналом химиотерапевтических агентов, которые используются с целью эрадикации опухолевой ткани или - если эта оптимальная цель недостижима - максимального уменьшения опухолевой массы, достижения значительной ремиссии и увеличения выживаемости больных (Борисов В.И., 1999).
Эффект при программном лечении комбинациями цитостатиков зависит от типа опухоли и от интенсивности химиотерапевтического лечения (Гарин A.M., 1986; Гершанович М.Л., 1999; Птушкин В.В., 1998). Дозировка химиопрепаратов зачастую играет решающую роль в эффективности противоопухолевого действия (Hryniuk W.M., 1993). Показано, что уменьшение интенсивности дозы снижает частоту положительного эффекта и/или общую выживаемость при опухолях яичка, неходжкинских лимфомах и при адъювантной терапии рака молочной железы (KaplanL.D., 1991;LepageE. etal, 1993;PizzoP.A., 1987; Wade J.C., 1995).
Значительное увеличение доз в большинстве случаев невозможно из-за развития побочных реакций, обусловленных повреждением нормальных органов и тканей (Гершанович М.Л.,1982; 1999). Близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов является особенностью лекарственной терапии злокачественных опухолей (Wood W.C. et al., 1994). Основные мишени цитотоксических эффектов XT: репродуктивные органы, лимфоидная ткань,
волосяные фолликулы, эпителий желудочно-кишечного тракта и костный мозг (Гарин А.М., 1986,1995;ГершановичМ.Л., 1985).
Наиболее частыми и выраженными в структуре осложнений XT являются проявления гематологической токсичности, среди которых угнетение гранулоцитопоэза, а именно - токсическая нейтропения (ТН) играет важнейшую роль (Гершанович М.Л., 1985; Птушкин В.В., 1995, 1999, 2000). ТН тяжелой степени увеличивает склонность больных к инфекциям, которые могут привести к летальному исходу у потенциально излечимого больного, нарушает ритмичность введения цитостатиков и тем самым снижает эффективность XT и качество жизни больных (Donehower R.C., 1995).
Прогноз у больных с ТН при инфекции является плохим: при развитии грибковой септицемии летальность составляет 30%, при бактериальном сепсисе -20% (Hughes W.T. et al., 1990; Wade J.C.,1995). В целом при ' ТН IV степени тяжести летальность составляет около 20% (Dale D.C. et al., 1993). Терапия клинических проявлений данных осложнений XT является чрезвычайно сложной задачей и требует больших материальных затрат (Chimura T.et al, 1994).
Поиск возможностей прогнозирования, а также профилактики ТН при XT злокачественны* опухолей является актуальным, но недостаточно изученным вопросом онкологии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Улучшение результатов химиотерапии злокачественных опухолей путем прогнозирования, профилактики и коррекции ее осложнений. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
-
Проанализировать структуру осложнений при проведении программной химиотерапии у первичных больных лимфомой Ходжкина, агрессивными неходжкинскими лимфомами, раком яичников и раком молочной железы.
-
Выяснить факторы риска развития и исхода токсической нейтропении тяжелой степени при* химиотерапии злокачественных опухолей разной локализации и разработать способ индивидуального прогноза вероятности развития данного осложнения среди пациентов, получающих лекарственную терапию.
-
Представить профилактические программы у пациентов с факторами риска развития токсической нейтропении при химиотерапии и оценить их эффективность.
-
Провести сравнение эффективности церулогатазмина, оксиметилурацила, лейкинферона, полидана, колониестимулирующих факторов в качестве корректоров и протекторов осложнений химиотерапии.
-
Обосновать комплекс терапевтических мероприятий при цитостатической болезни.
-
Оценить влияние новых способов профилактики и коррекции осложнений на результаты химиотерапии злокачественных новообразований.
Научная новизна
1. На репрезентативном клиническом материале установлены наиболее значимые
осложнения химиотерапии злокачественных опухолей и получены новые
данные о факторах прогноза развития токсической нейтропении при
химиотерапии лимфомы Ходжкина, рака яичников, рака молочной железы и
высокоагрессивных неходжкинских лимфом. Предложена методика для
выявления пациентов с высоким риском развития токсической нейтропении
тяжелой степени.
2. На основании многофакторного регрессионного анализа выделены
патологические синдромы, определяющие развитие и исход токсической
нейтропении тяжелой степени.
-
Впервые в сравнительном аспекте проведена оценка профилактического и лечебного применения лейкинферона, метилурацила, оксиметилурацила, полидана, церулоплазмина и КСФ при ТН различной степени.
-
Научно обоснован и разработан новый метод профилактики и коррекции токсической нейтропении и иммунологической недостаточности при химиотерапии злокачественных опухолей отечественным препаратом церулоплазмин.
5.Установлена гемостимулирующая и иммуномодулирующая активность отечественного препарата оксиметилурацил при химиотерапии злокачественных новообразований. 6. На основании научного исследования разработаны интегративные подходы в терапии цитостатической болезни.
Практическая значимость В результате проведенной работы даны практические рекомендации по использованию выявленных факторов прогноза развития токсической
нейтропении для выделения среди пациентов, получающих химиотерапию, группы повышенного риска развития миелотоксичности.
Разработанные и апробированные на большом клиническом материале методики профилактики и лечения токсической нейтропении и состояний, определяющих ее развитие, способствуют улучшению результатов химиотерапии злокачественных опухолей различных локализаций. Профилактические мероприятия, направленные на предупреждение развития токсической нейтропении, позволяют снизить риск возникновения инфекционных осложнений, сохранить ритмичность проведения программной терапии, повысить эффективность лечения и качество жизни больных при химиотерапии злокачественных опухолей.
Впервые с целью профилактики токсической нейтропении предлагается препарат церулоплазмин, который расценивается нами как новое высокоэффективное средство профилактики и коррекции токсической нейтропении и анемии при химиотерапии злокачественных новообразований. В сравнительном аспекте оценены протекторные и гемостимулирующие эффекты препаратов лейкинферон, полидан, метилурацил, оксиметилурацил и церулоплазмин.
Для коррекции иммунологической недостаточности, обусловленной опухолевым процессом и проведением химиотерапии, предложен отечественный иммуномодулятор оксиметилурацил.
На защиту выносятся следующие положения диссертации:
-
Факторами риска развития основного осложнения химиотерапии - токсической нейтропении являются: синдром эндогенной интоксикации, иммунологическая недостаточность, гипопротеинемия и анемия.
-
В группах риска развития токсической нейтропении до начала химиотерапии при иммунологической недостаточности эффективны тимоген, церулоплазмин и оксиметилурацил, при анемии - церулоплазмин, при эндотоксикозе-инфузионно - трансфузионная терапия.
-
При проведении химиотерапии, коррекцию токсической нейтропении вызывают церулоплазмин, лейкинферон, полидан и оксиметилурацил в дозе 3 г/сут.; вторичной иммунологической недостаточности - тимоген,
церулоплазмин и оксиметилурацил, эндотоксикоза инфузионно -
трансфузионная терапия, ЭХДТ, ВСФМК и их комбинации.
4. Внедрение новых способов профилактики и коррекции осложнений на основе
детоксикации, иммунокоррекции, применения гемопротекторов и корректоров
позволило повысить эффективность химиотерапии лимфомы Ходжкина,
агрессивных неходжкинских лимфом, рака яичников и рака молочной железы.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
Республиканской конференции онкологов «Актуальные вопросы терапии
злокачественных новообразований» (Уфа, 1999); II Всероссийской конференции
онкологов «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
(Москва, 1998), Ш Всероссийской конференции онкологов «Современные
тенденции развития лекарственной терапии опухолей» (Санкт-Петербург, 1999),
Пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов
(Ростов-на-Дону, 1999), Международном симпозиуме «Приоритетные
направления противораковой борьбы в России» (Екатеринбург, 2001), на
международной научно-практической конференции «Цитокины. Воспаление.
Иммунитет» (Санкт - Петербург, 2002), на Всероссийской научно-практической
конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые
препараты» (Москва, 2003), Всероссийском научном семинаре и Молодежной
научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2003).
Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр фармакологии и онкологии Башкирского государственного медицинского университета 19 июня 2003 года.
Внедрение работы
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность
Башкирского республиканского онкологического диспансера (РОД) (г. Уфа), і
клиники профилактики онкологических заболеваний (г. Уфа), отделений химиотерапии Самарского, Челябинского, отделений онкологии и радиологии МУЗ ГКБ «Каучук» (г. Стерлитамак). Материалы диссертации включены в учебный план на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, кафедры онкологии с курсом ИПО БГМУ, кафедры лучевой
терапии и лучевой диагностики БГМУ, кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета, кафедры онкологии Астраханской государственной медицинской академии. Выпущены пособие для врачей под грифом УМО Министерства образования РФ «Показания к трансфузионной терапии» (2003) и методические рекомендации МЗ РБ «Коррекция гематологических осложнений лучевой и химиотерапии препаратом церулогшазмин» (2003).
Публикации
По материалам диссертационного исследования в центральных и региональных журналах, сборниках материалов съездов, конференций, симпозиумов международного, федерального и регионального уровней, а также за рубежом опубликовано 47 работ. Получен патент на изобретение «Способ профилактики и лечения цитостатической и постлучевой лейкопении» № 2179447, приоритет от 27.07.1999.
Объем и структура диссертации
![Оптимизация химиотерапии при диссеминированных формах солидных опухолей репродуктивной системы у женщин [Электронный ресурс]](/i/i/4303/209031.png "Оптимизация химиотерапии при диссеминированных формах солидных опухолей репродуктивной системы у женщин [Электронный ресурс] Мансурова Алия Фалитовна")
