Введение к работе
Актуальность работы. В последние десятилетия во многих странах мира с повышением средней продолжительности жизни населения отмечается значительное увеличение распространенности болезни Паркинсона (БП) - до 1% среди населения моложе 60 лет и до 5% в более старшем возрасте (Гусев Е.И. и соавт.., 2000; Селихова М.В., Пятницкий А.Н., Аристова Р.А., Серкин Г.В. Гусев Е.И., 2004). Согласно статистико-эпидемиологическим данным ВОЗ, в мире в настоящее время насчитывается 3,7 млн. людей с БП.
Этиология и патогенез БП до конца неясны. Известно, что заболевание сопровождается дегенерацией дофаминергических нейронов среднего и промежуточного мозга, что приводит к снижению регуляторной функции дофамина, прежде всего, по отношению к холинергическим нейронам стриатума, что вызывает их гиперактивацию; БП сопровождается также нарушениями функций серотонин-, глутамат-, норадрен- и ГАМК-ергаческой систем (Крыжанов-ский Г.Н., 1997; Кучеряну В.Г., Крыжановский Г.Н., 2000; Kornhuber JJ., et al, 1991; Rodriguez M.C., et al 1996). Имеются данные о формировании в хвостатых ядрах генератора патологически усиленного возбуждения, который оказывает патогенное влияние на различные отделы мозга, вовлекая их в организацию нейропатологического синдрома (Крыжановский Г.Н. и соавт., 2002). Кроме того, в экспериментальных исследованиях на различных моделях пар-киисонического синдрома с использованием ЭЭГ метода показана роль различных струкгур экстрапирамидной системы мозга в формировании ПС (Атаджанов МА, 1989, 1991; Вальдман ЕА, Воронина ТА, Неробкова Л.Н., 1999).
Изучение функциональной активности головного мозга методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) является широко применяемым и необходимым диагностическим приемом в неврологии при эпилепсии, инсультах, черепно-мозговых травмах и т. д. (Карлов ВА и соавт., 1989; Гусев Е.И., 1992; Авакян Г.Н., Бадалян О.Л. и соавт., 2000; Saito М., 1981; Nagata К. et al 1984). Однако
ілцпиппиопдл I
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ| БИБЛИОТЕКА
C.I
целесообразность применения электроэнцефалографических методов в диагностике БП в клинике до сих пор дискутируется в литературе и имеются лишь единичные работы, выполненные в основном с использованием визуального анализа ЭЭГ (Елкин М.Н., 1996; Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М., 1999; Sasa R. et al 1998; Wenning G.K. et al 1998).
До настоящего времени диагностика БП и эффективность проводимого в клинике лечения заболевания, осуществляется, главным образом, на основе оценки моторных нарушений и динамики их регресса. Вместе с тем, для анализа функциональных взаимоотношений между различными структурами мозга, участвующими в формировании патологических систем, наиболее информативным является изучение пространственной организации биопотенциалов мозга методом спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, который, однако, в клинике паркинсонизма пока не нашел применения.
В связи с этим, на основании анализа различных методов ЭЭГ для целей настоящего исследования был выбран новый методический подход к оценке нарушений, возникающих при БП, а именно, исследование перестройки пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальной активности в различных структурах мозга, что ранее не проводилось. Этот метод был выбран потому, что выявление закономерностей перестроек пространственной организации ЭЭГ в различных структурах мозга позволит расширить представление о ней-ропатологических механизмах патогенеза БП и выявить новые звенья эффектов противопаркинсонических препаратов. Применение такого методического подхода в клинике имеет перспективу использования его для целей диагностики и мониторирования эффективности лечения больных БП.
В качестве препарата исследования был выбран амантадин-сульфат, который сравнительно недавно появился в лечебной практике России в инъекционной лекарственной форме. Амантадин-сульфат (симитрел, вирегит, ПК-Мерц) входит в группу противопаркинсонических препаратов адамантанового ряда, наряду с мидантаном, глудантаном, гимантаном. Одним из основных
компонентов механизма действия адамантанов является их способность инги-бировать NMDA глутаматные рецепторы, а особенностями спектра фармакологической активности - наличие, наряду с противопаркинсоническим действием, нейропротекторных эффектов (Вальдман ЕА, 2001; Kornhuber J. J. et al 1991; Danycz et al 1997). Амантадин-сульфат выгодно отличается от других препаратов адамантанового ряда, поскольку имеет меньшие побочные эффекты, может применяться инфузионно, чем достигается более быстрый эффект и уменьшение курса лечения до 7-ми дней и является пока единственным препаратом, который может быть применен при акинетических кризах с расстройством глотания.
Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы явилось динамическое исследование функциональной активности головного мозга на основе спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, при экспериментальном моделировании паркинсонизма и при лечении больных болезнью Паркинсона на фоне применения амантадин-сульфата.
В связи с целью исследования были поставлены следующие задачи: 1. Разработать методику оценки паркинсонического синдрома, вызываемого интранигральным введением нейротоксина МФП+ (метаболита МФТП) крысам, на основе анализа пространственной организации ЭЭГ показателей и пароксизмальной активности в хвостатых ядрах, черной субстанции и сенсо-моторной коре.
-
Изучить эффекты амантадин-сульфата на модели паркинсонического синдрома в эксперименте с оценкой моторных проявлений и показателей пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальной активности.
-
Выявить прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности для оценки эффективности веществ с противопаркинсоническим действием в эксперименте.
.4. Провести оценку динамики неврологических симптомов под влиянием амантадин-сульфата у больных БП с помощью унифицированной шкалы бо-
лезни Паркинсона - Unified Parkisonrs Disease Rating Scale (UPDRS) и степени тяжести заболевания по шкале HOEHN и YAHR
-
Провести анализ пароксизмальной активности у больных болезнью Паркинсона методом эквивалентных дипольных источников ЭЭГ (неинвазивное картирование).
-
Изучить влияния курсового внутривенного применения амантадин-суль-фата в дозе 200 мг (500 мл) на характер изменений паттерна ЭЭГ и динамику пространственной организации биопотенциалов головного мозга у больных БП.
Научная новизна. Впервые определена значимость показателей спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности в хвостатых ядрах, черной субстанции и сенсо-моторной коре для оценки паркинсо-нического синдрома, вызванного интранигральнным введением нейротоксина МФП+ (метаболита МФТП) крысам;. Установлено, что для оценки эффективности веществ с противопаркинсоническим действием в эксперименте наибольшую прогностическую значимость имеет увеличение спектра мощности и снижение уровня когерентности в бета-диапазоне, уменьшение количества и длительности пароксизмальных разрядов, смена лидирующей структуры возникновения пароксизмальных разрядов. В эксперименте показана прямая корреляция между выраженностью эффекта амантадин-сульфата на показатели пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальную активность и глубиной позитивного действия препарата на моторно-двигательную дисфункцию.
Впервые установлено, что спектрально-когерентный анализ ЭЭГ у больных болезнью Паркинсона позволяет осуществить более точную диагностику заболевания и на этой основе прогнозировать эффективность или неэффективность последующего лечения. Установлено, что амантадин-сульфат эффективен у больных с нормальным уровнем спектра мощности в височно-теменных областях мозга с билатеральной локализацией в диапазоне бета активности и показателями КОГ (короткие межполушарные связи) в этом же диапазоне. У больных с низким уровнем спектра мощности в бета-диапазоне с акцентом в
височной области левого полушария и высокими показатели КОГ для межцентральных связей в бета- и длинных внутриполушарных связей в тета- диапазоне препарат был малоэффективен.
Впервые выполненный анализ пароксизмальной активности у больных болезнью Паркинсона методом эквивалентных дипольных источников ЭЭГ (неинвазивное картирование) выявил источники генерации пароксизмальной активности (лидирующие структуры), которые соответствуют топической локализации мозжечково-стволовых структур и черной субстанции.
Показано, что нарушения пространственной организации ЭЭГ являются одним из звеньев патогенеза ПС, отражающее формирование нейропатологи-ческой симптоматики.
Научно-практическая значимость работы. Разработанная методика оценки паркинсонического синдрома, вызываемого интранигральным введением нейротоксина МФП+ (метаболита МФТП) крысам, по показателям пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальной активности в структурах мозга позволяет осуществлять более дифференцированную оценку эффективности противопаркинсонических препаратов в эксперименте.
Проведение спектрально-когерентного анализа ЭЭГ у больных болезнью Паркинсона позволяет проводить более точную диагностику заболевания, прогнозировать эффективность лечения и осуществлять мониторирование регресса симптоматики.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в XXI веке», посвященной 110-летию академика АМН СССР Аничкова СВ. (Санкт-Петербург, 2002), II Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003), конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва 2004).
Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической межлабораторной конференции сотрудников НИИ Фармакологии РАМН и сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ от 15.06.2004г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, одна работа принята в печать.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена n&-/$ty страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего публикации отечественных (jbO) и зарубежных авторов (f$). Работа иллюстрирована— 4ч? рисунками, f- таблицами. Содержит 2 приложения.
