Введение к работе
Актуальность проблемы. Фармакотерапия эпилепсии до сих пор является одной из наиболее трудных проблем психиатрии. Это во многом связано прежде всего с наличием неврологического и психического компонента болезни. Подавление пароксизмальной активности не всегда приводит к улучшению психического статуса, тем более, что лротивоэпилептические препараты сами могут вызывать при длительном применении некоторые неврологические и психические нарушения. Среди достаточно большого числа антиконвульсантов практически отсутствуют лекарства лишенные нежелательных побочных эффектов. Клинические признаки этих эффектов достаточно многообразны и не касаются этих препаратов в равной степени. Кроме того, эти проявления во многом зависят от доз и длительности лечения. Из всех нежелательных эффектов наиболее часто встречается седа-тивное действие, которое сопровождается угнетением скорости психических процессов, моторной реакции и общей трудоспособности. Нередко также встречаются и желудочно-кишечные расстройства. Особое внимание заслуживают и психические нарушения, такие как: депрессии, эйфории, галлюцинации.
Таким образом, существующие антиконвульсангы далеко не идеальны как с точки зрения эффективности так и с точки зрения терапевтической безопасности. Поэтому создание препаратов, которые могут применятся для лечения различных вариантов припадков и которые отличаются хорошей переносимостью и безопасностью, является чрезвычайно важной задачей.
В этой связи нами исследована противосудорожная и психотропная активность в ряду производных дибензодиазепина, синтезированных в Новокузнецком НИХФИ под руководством Чернова Г.С. Данная группа соединений является родственной в химическом отношении известному нейролептику азалептину (лепонексу). Наибольший интерес среди изученных веществ как потенциальных противосудорожных средств представил препарат под рабочим шифром ГЧ-46
(Селептин), который и прошел дополнительные испытания в рамках большой программы для подготовки к клиническому изучению.
Цель работы. Поиск соединений в ряду производных дибензодиазепина, обладающих противосудорожными и психотропными свойствами.
Задачи исследования:
1. Поиск соединений, обладающих психотропными и противосудорожными свойствами в ряду производных дибензодиазепина
2.Изучение связи химического строения с противосудорожным действием в ряду производных дибензодиазепина.
-
Изучение психотропной, противосудорожной активности и острой токсичности Селептина.
-
Изучение фармакокинетических свойств Селептина.
-
Изучение влияния антиконвульсантов на противосудорожную активность Селептина.
-
Изучение механизма противосудорожного действия и спектра психотропного действия Селептина.
Научная новизна. Впервые в эксперименте изучены психотропные и проти-восудорожные свойства 21 соединения в ряду проюводных дибегаодиазепина. В ходе исследований выявлены соединения, обладающие психотропной и противосудорожной активностью. Изучение наиболее активного препарата с рабочим шифром ГЧ-46, который в дальнейшем получил название Селептин, позволило выявить определенный спектр психотропной активности и значительное противо-судорожное действие, сравнимое, а в ряде случаев и превосходящее таковое традиционных антиконвульсантов. При этом установлено, что Селептин выгодно отличается и большей широтой фармакологического действия.
Практическая ценность работы. Представленный экспериментальный материал позволил рекомендовать секции психофармакологии фармакологического комитета Селептин как потенциальный аятиэпилептик к клиническим испыта-
ниям. Кроме того остальные соединения этого ряда, проявившие противосудорож-ную и психотропную активность, представляют определенный интерес для дальнейшего их изучения.
Положения выносимые на защиту;
-
Соединения в ряду производных дибензодиазепина представляют интерес в качестве потенциальных противоэпилептических и психотропных средств.
-
Оптимальной для проявления противосудорожного действия является алифатическая цепочка при азоте в 5-м положении гетероцикла, состоящая из 3-х атомов углерода.
-
Химическая модификация нейролептика азалептина привела к резкому изменению профиля препарата.
-
Селептин обладает широким спектром противосудорожной и психотропной активности, а также низкой токсичностью.
-
Селептин является шггиэпилептиком с транквилизирущим компонентом без значительного седативного эффекта.
-
В реализации противосудорожного эффекта Селептина принимает участие несколько медиаторных систем, среди которых ведущая роль принадлежит ГАМК-Бешодиазепин рецепторному комплексу.
-
Селептин представляет несомненный интерес для клинической практики при лечении генерализованных и фокальных форм эпилепсии, а также купирования приступов эпилепсии.
Апробация. По основным разделам работы были сделаны сообщения на итоговых научных конференциях Пермской фармацевтической академии в 1991, 1993, и 1994 гг., а также республиканских конференциях: "Естественные науки в решении экологичеких проблем народного хозяйства" Пермь 1991 г., "Нейро-фармакология на рубеже двух тысячелетий" С Петербург 1993 г., "Биологически активные соединешш. Синтез и использование" Пегоа 1992 г., "Современные ме-
тоды биологической терапии психических заболевшпш" Москва 1994 г., на 2-м и 3-м Российском конгрессе " Человек и лекарство" Москва 1995, 1996 г. и Российском съезде фармакологов Волгоград 1995 г.
Публикации. По материалам диссертации имеется 23 научных публикаций, в том числе 2 авторских свидетельства и один патент.
Объем и структура диссертации
