Введение к работе
Актуальность темы. Учитывая широкую распространенность заболева-[ий, в развитии которых принимает участие гистамин, поиск и изучение новых еществ, блокирующих различные подтипы гистаминовых рецепторов являют-я актуальными для современной медицины.
Например, для терапии аллергических состояний, несомненно, наиболее асто употребляемой группой лекарственных препаратов остаются блокаторы истаминовых Нгрецепторов (Буркхалтер А., 1998; Gazca А.А. et al., 1996). Не-мотря на то, что имеется большое количество препаратов с подобным меха-измом действия, включая препараты второй генерации, все они обладают зна-ительным количеством побочных эффектов, и прежде всего - психодеприми-ующим действием, антихолинергическими эффектами и развитием тахифи-аксии (Гущин И.С., 1998; La Force С. et al., 1996).
В лечении язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки одной из азисных групп антисекреторных препаратов, наряду с ингибиторами водород-о-калиевой АТФ-азы, являются Н2-гистаминоблокаторы (Рысс Е.С., Звартау .Э., 1998). Однако и у этих препаратов в их фармакодинамическом спектре гмечаются нежелательные свойства - антиандрогенные эффекты, гепато- и иелотоксичность, аритмогенная активность (Буркхалтер А., 1998; Chremos .N.,1986; Lin J.H.,1991).
В последние годы активно ведутся разработки по созданию лекарствен-ых средств, проявляющих свойства лигандов гистаминовых Нз-рецепторов ,eurs R. et al., 1995; Ganellin C.R. et al, 1995). В частности, блокаторы H3-щепторов могут найти применение в терапии эпилепсии (Yokoyama Н. et al., Ї93; 1994), ожирения (в качестве анорексигенных средств) (Oohara A. et al., >94; Leurs R. et al., 1995), кинетозах и болезни Меньера (Fischer A.J.E.M., 1991; immermann Н., 1994), деменции (Mochizuki Т. et al., 1994; Bierer L.M. et al., )95).
Учитывая вышесказанное, представляется целесообразным поиск новых высокоэффективных веществ, блокирующих различные подтипы гистаминовых рецепторов среди синтетических соединений, химическое строение которых позволяет предположить у них наличие данных свойств. К таким соединениям могут быть отнесены производные бензимидазола, так как, во-первых, среди них имеются соединения, оказывающие блокирующее влияние на различные гистаминовые рецепторы (Зарудий Ф.С., 1995; Nawrocka W., 1996). Во-вторых, с теоретической точки зрения их взаимодействие с гистаминовыми рецепторними структурами обусловлено наличием у них имидазольного кольца, входящего в бензимидазольное ядро (производные имидазобензимидазола содержат два имидазольных кольца)(Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999; Leurs R. et al., 1995; Ganellin C.R. et al., 1995).
Тема является составной частью федеральной научно технической программы «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза» и включена в план НИР Волгоградской медицинской академии. Утверждена на заседании Ученого Совета академии (протокол №5 от 14 января 1998 года).
Цель и задачи исследования. Целью исследования является экспериментальный поиск новых веществ, обладающих Hi-, Н2- и Н3-'тастаминоблокирующими свойствами, в ряду конденсированных производных бензимидазола, и изучение их фармакологических свойств на моделях экспериментальной патологии.
Дгся достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих задач:
-
Произвести поиск веществ с Нг, Н2- и Щ-гистамшюблокирующими свойствами среди конденсированных производных бензимидазола.
-
Определить зависимость между химической структурой исследуемых соединений и их способностью взаимодействовать с различными подтипами гистаминовых рецепторов.
-
Сравнить антигистаминные свойства наиболее активных веществ с звестными гистаминоблокаторами на моделях экспериментальной патологии.
-
Изучить антисекреторный и противоязвенный эффекты соедине-ий, продемонстрировавших наибольшую активность на этапе скрининга Н2-астаминоблокирующих свойств.
-
Изучить общефармакологические свойства у наиболее активных эединений.
Научная новизна. Проведено исследование на изолированных органах ла-
эраторных животных антагонистических свойств по отношению к гистамино-
лм Иг, Н2- и Нз-рецепторам 35 новых конденсированных производных бен-
шидазола, относящихся к N"9 и К"'-замещенным имидазо[1,2-
бензимидазола, И^-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-а] и г^'-замещенным 2,3-«тадроимидазо[1,2-а]бензимидазолов. При этом установлено, что для прояв-:ния специфической активности по отношению к различным подтипам гиста-яновых рецепторов в ряду изученных трициклических гетеросистем имеет іачение строение азотсодержащих заместителей у атомов азота, а также нали-іе фенильной группы у атома углерода в положении 2 трициклов, при этом жную роль играет тип заместителей в ней.
В ходе работы получены новые данные о влиянии соединения под лабо-торным шифром РУ-64 на базальную, гистамин- и пентагастринстимулиро-нную желудочную секрецшо соляной кислоты и пепсина у крыс, развитие озивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка лабораторных шотных на моделях гистаминовых, серотониновых, этанол-преднизолоновых в, а также при 14-ти часовом лигировании привратника.
Научно-практическая ценность.
1. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности поиска едств, проявляющих свойства лигандов гистаминовых рецепторов различных дтипов, среди производных конденсированных бензимидазольных систем с щим атомом азота.
-
На основе выявленных закономерностей между химической структурой конденсированных производных [1,2-а] бензимидазола и их способностью взаимодействовать с различными подтипами гистаминовых рецепторов, разработаны рекомендации для целенаправленного синтеза веществ, проявляющих свойства гистаминовых лигандов.
-
Выраженные антисекреторные и противоязвенные эффекты соединения под лабораторным шифром РУ-64, превосходящие по силе таковые у ци-метидина и равные фамотидину, позволяют предположить перспективность создания на основе данного вещества нового противоязвенного средства с антисекреторным действием.
Реализация результатов исследования. Выявленные закономерности между химической структурой и способностью проявлять свойства лигандов гистаминовых рецепторов различных субтипов у конденсированных производных бензимидазола используются при синтезе новых соединений в НИИ физической и органической химии Ростовского Государственного университета. Результаты работы используются в лекционных курсах на кафедре фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ и клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградской медицинской академии, на кафедрах фармакологии Кубанской медицинской академик, Саратовского медицинского университета, Ростовского медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Конденсированные производные бензимидазола, а именно: N"9 и г^'-замещенные имидазо[1,2-а]бензимидазола, ^-замещенные 1,2,4-триазоло[1,5-а) и Ы~9-замещенные 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазолов -класс соединений, обладающих свойствами гистаминовых Нг, Нг- и Нз-лигандов.
-
Соединение под лабораторным шифром РУ-64 является перспективной основой для создания нового противоязвенного средства с антисекреторными свойствами.
Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и бсуждались на: XIV - XVII итоговых научных конференциях студентов и мо-одых ученых Волгоградской медицинской академии, Волгоград 1997-2000 гг.; / Межвузовской конференции студентов и молодых ученых Волгограда и олгоградской области, 1998 г.; IX научно-практической конференции по соз-шию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку», [инск, 1999 г.; Республиканской научной конференции студентов и молодых іеньїх медицинских Вузов России, Самара, 1999 г.; Всероссийской научной шференции с международным участием «Актуальные проблемы эксперимен-ільной и клинической фармакологии», Санкт-Петербург, 1999 г.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 169 страницах ма-инописного текста, иллюстрирована 18 рисунками, 19 таблицами и 10 фото-іафиями. Состоит из введения, обзора литературы (глава I), эксперименталь->й части (главы II - IV), обсуждения результатов (глава V), выводов, прило-гния и списка литературы, включающего 37 отечественных и 170 зарубежных точников.
