Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления об этиопатогенезе рожи 10
1.2. Взаимосвязь естественной противоинфекционной резистентности организма с показателями клеточного и гуморального иммунитета при роже 12
1.3. Нарушение гуморального иммунитета при роже 16
1.4. Влияние этиотропной терапии на иммунную систему при роже 18
1.5. Интерферонотерапия инфекционных заболеваний 21
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 32
2.1. Клиническая характеристика больных рожей 32
2.2. Методы лабораторного обследования больных 38
2.3. Статистическая обработка материала 41
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 42
3.1. Влияние циклоферона на содержание иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови у больных рожей 42
3.2. Влияние циклоферона на уровень иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) у больных рожей 51
3.3. Влияние циклоферона на выработку антител к ферментам стрептококка у больных рожей 54
3.4. Влияние циклоферона на клеточный иммунитет и клиническое течение у больных рецидивирующей рожей, лечившихся в амбулаторных условиях 66
3.5. Влияние циклоферона на уровень цитокинов у-интерферона и ИЛ-6 у больных рожей 73
3.6. Влияние циклоферона на регрессию местного воспалительного очага и возникновение рецидивов у больных рожей 78
Заключение 82
Выводы 87
Практические рекомендации 87
Список литературы 89
- Взаимосвязь естественной противоинфекционной резистентности организма с показателями клеточного и гуморального иммунитета при роже
- Статистическая обработка материала
- Влияние циклоферона на уровень иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) у больных рожей
- Влияние циклоферона на уровень цитокинов у-интерферона и ИЛ-6 у больных рожей
Введение к работе
Рожа представляет серьезную проблему в инфекционной патологии, в связи со значительной, не поддающейся заметному снижению заболеваемостью, отчетливо выраженной тенденцией к развитию частых и упорных рецидивов, встречающихся у 35-50% больных, более частыми осложнениями, малой противорецидивной эффективностью традиционных методов лечения (Черкасов В.Л., Фролов В.М., 1991; Бала М.А., Амбалов Ю.М., 1996; Еровиченков А.А., 2004, 2005; Шляпников С.А. с соавт., 2004; Granier F, 2001). Проблема усугубляется тем, что более половины больных в настоящее время лечатся на дому и количество рецидивов у таких пациентов выше (Лобзин Ю.В., 2000).
Современные эпидемиологические данные о рожистом воспалении свидетельствуют о высокой актуальности проблемы. Заболевание встречается повсеместно и составляет 12-22 на 10000 взрослого населения и занимает четвертое место в структуре инфекционной патологии, уступая только таким наиболее распространенным болезням как респираторные и кишечные инфекции, вирусные гепатиты (Ратникова Л.И. с соавт., 1990; Лобзин Ю.В., 2000; Гилмуллина Ф.С. с соавт., 1995; Храмцов М.М. с соавт., 1998; Dean A.G., 2002).
В настоящее время является неоспоримым фактом этиологическая роль бета-гемолитического стрептококка группы А в развитии рожи (Черкасов В.Л., 1996; Провоторов В.Я., Шамара Л.Ф., 1994; Bratton R.L. and Nesse R.E., 1995; Eriksson В. et al., 1996; Cunningham M.W., 2000). Наличие длительной персистенции возбудителя в организме человека при этом виде патологии вызывает дисбаланс в иммунной системе с развитием вторичного иммунодефицитного состояния, индуцирующего хронизацию болезни и ее рецидивирующее течение (Черкасов В.Л. с соавт., 1992; Поляк А.И. с соавт., 1991; Фазылов В.Х. с соавт., 1995; Амплеева Н.П., 1997; Белова Е.А. с соавт., 2007, 2008).
Несмотря на многочисленность лечебных рекомендаций при рожистом воспалении, проблема терапии и профилактики рецидивов данного заболевания далека от разрешения. При отсутствии эффективных методов первичной иммунопрофилактики рожи снижение заболеваемости при данной патологии может быть достигнута за счет уменьшения ее рецидивов.
Присутствие очага эндогенной инфекции в коже обусловлено нарушением механизмов местного иммунитета и недостаточностью иммунной реактивности в целом (Соринсон С.Н., 1993). В целях коррекции сдвигов в системе иммунитета целесообразным является применение малотоксичных и эффективных иммуномодуляторов наряду с традиционной терапией.
Принимая во внимание, что вторичный иммунодефицит протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, а также невысокую эффективность общепринятых схем иммунокорригирующей терапии при рожистом воспалении, одним из перспективных направлений является применение нового класса препаратов - индукторов эндогенного интерферона, типичным представителем которых является циклоферон - уникальный аналог растительного алкалоида citrus grandis. По литературным данным этот препарат у больных рожей ранее не применялся.
Взаимосвязь естественной противоинфекционной резистентности организма с показателями клеточного и гуморального иммунитета при роже
Согласно современным представлениям, в механизме развития рожистого воспаления важную роль играют нарушения иммунного статуса, что ведет к снижению резистентности организма по отношению к стрептококковой инфекции (Фазылов В.Х. с соавт., 1995). Наличие длительной персистенции возбудителя в организме человека при этом виде патологии вызывает дисбаланс в иммунной системе. Присутствие у больных рожистым воспалением длительной и интенсивной гиперчувствительности замедленного типа к антигенам бета-гемолитического стрептококка свидетельствует об участии механизмов клеточного специфического иммунитета в инфекционном процессе (Черкасов В.М., 1986; Амбалов Ю.М. с соавт., 1992. 1998; Бубнова Н.А. с соавт., 1995; Бала М.А. с соавт., 1999). В патогенезе рожистого воспаления существенное место принадлежит нарушениям клеточного иммунитета, которые можно охарактеризовать как вторичный иммунодефицит Т-клеточной системы. Нарушение клеточной резистентности при роже носит универсальный характер, включающий как специфическое (иммунитет), так и неспецифическое (фагоцитарная активность) звено (Глухов СВ., 1987; Игнашенкова Г.В., 1989; Амплеева Н.П. с соавт., 1995; Еровиченков А.А., 2000; Дрозд Н.Г. с соавт., 2003). Многочисленными исследованиями подтверждается существенная роль фагоцитоза в элиминации возбудителя рожи и отмечается корреляция между продолжительностью заболевания, частотой рецидивов и падением показателей фагоцитоза (Черкасов В.Л., 1991, 1996; Варгин В.В. с соавт., 1994; Гилмуллина Ф.С. с соавт., 1995; Никитин А.В. с соавт., 1996; Борисова М.А., 1997).
Предрасположенность к роже генетически детерминирована, чаще болеют лица, у которых имеются следующие антигены HLA-системы: А2, A3, В5, В12, Bw35, Cw4, Cw6 (Амбалов Ю.М., Коваленко А.П., 1990; Ющук Н.Д. с соавт.,1991). У них отмечается угнетение фагоцитарной активности тканевых макрофагов по отношению к бета-гемолитическому стрептококку, что способствует проникновению его в дерму. При поступлении токсинов и продуктов агрессии стрептококка в кровяное русло развиваются патологические процессы, ведущие к синдрому эндогенной интоксикации. Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов в динамике патологического процесса дает основание судить о состоянии неспецифической реактивности организма. Данные о динамике показателей фагоцитарной активности при роже противоречивы. Ряд авторов указывают на снижение фагоцитарной активности нейтрофилов у больных первичной и рецидивирующей рожей (Амплеева Н.П., 1996; Мамыкина В.М. с соавт., 1997; Амбалов Ю.М., 1998; Фазылов В.Х., Гилмуллина Ф.С, 1998), другие же исследователи отмечают повышение их фагоцитарной активности в остром периоде рожи (Покровский В.И., 1994; Поляк А.И. с соавт., 1997). Отсутствует согласованность в отношении такого показателя, как завершенность фагоцитоза. Тем не менее, большинство авторов выявили угнетение показателей завершенности фагоцитоза при рецидивирующей форме рожи, по сравнению с первичной (Амплеева Н.П., 1996; Амбалов Ю.М., 1998; Фазылов В.Х., Гилмуллина Ф.С., 1998). Известно, что в патогенезе формирования рецидивирующих форм заболевания немаловажную роль играют состояние неспецифической резистентности и глубина патологических сдвигов, происходящих в клетках иммунной системы. Важными показателями естественной неспецифической реактивности является функционально-метаболическая активность нейтрофилов, ответственных за процесс фагоцитоза и внутриклеточное переваривание инфекционных агентов (Бала М.А. с соавт., 1983; Фролов В.М., Рычнев В.Е., 1986; Нагоев Б.С., Канукоева М.Ю., 1990, 1995, 1999; Пшеничная Н.Ю., 1996). Степень влияния сывороточных факторов неспецифической защиты на фагоцитарные реакции при роже изучены Гилмуллиной Ф.С. с соавт. (1995).
Установлено, что в остром периоде рожи, независимо от кратности заболевания наблюдается повышение лейкоцитарного индекса интоксикации, уровня естественного ингибирующего фактора, функционально-метаболической активности нейтрофилов в спонтанном с-НСТ-тесте и снижение в индуцированном и-СНТ-тесте. В периоде ранней реконвалесценции значения с-НСТ- и и-НСТ-теста у больных рецидивирующей рожей имели положительную динамику, но не достигали уровня их у здоровых лиц. Изучение комплементарной активности крови у больных рожей выявили отсутствие достоверных изменений в различные периоды болезни, в то время как концентрация его СЗ-компонента, являющегося ключевым ферментом при формировании цитотоксического комплекса, резко повышалась уже в начале заболевания (Бала М.А. с соавт., 1992; Кудрина Н.В. с совт., 1997; Поляк А.И. с соавт., 1997; Нагоев Б.С., Габрилович М.И., 1998). Закономерное выявление у больных повышенного содержания в крови СЗ компонента комплемента и ЦИК, достаточно сильно коррелирующих друг с другом, косвенно свидетельствует о возможном участии в патогенезе рожи и реакций иммунокомплексного типа.
При этом ряд авторов (Поляк А.И.с соавт.,1991) предполагают индикаторную, а не непосредственную роль ЦИК в развитии местного иммунного воспаления кожи. В остром периоде рожи наблюдается значительное снижение содержания Т-лимфоцитов в крови и их функциональная неполноценность. Выявляется дисбаланс соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, преимущественно вследствие увеличения количества последних (Поляк А.И. с соавт., 1991; Владимирова Л.В., 1998; Hackett S et al., 1991, 1994). В случаях развития часто рецидивирующей рожи формируется иммунологическая недостаточность по относительному гиперсупрессорному варианту (Фролов В.М., Рычнев В.Е., 1986; Малых К.В. с соавт., 1995; Фазылов В.Х. с соавт., 1995). Рядом авторов установлено, что количество активных Т-лимфоцитов в остром периоде заболевания ниже нормы (Амплеева Н.П., 1997; Владимирова Л.В., 1999). При выздоровлении у больных первичной рожей эти показатели нормализуются, а после рецидива они остаются ниже нормальных цифр (Курманова К.Б. с соавт., 1997). При рецидивирующей роже имеется дефицит Т-клеточной системы иммунитета, четко выраженный как в остром, так и в межрецидивном периодах. Степень выраженности Т-иммунодефицита максимальна у больных с ранними рецидивами заболевания, что позволяет считать эти рецидивы непосредственно связанными с выявленными нарушениями иммунного ответа. Существенное влияние на уровень Т-клеток оказывают сопутствующие заболевания, прежде всего микозы и экзема, которые сами по себе способствуют формированию недостаточности клеточного иммунного ответа (БалаМ.А. с соавт., 1999; Мановцев И.А. с соавт., 1999; Фазылов В.Х. с соавт., 2000). Широко применяемая пенициллинотерапия отягощает иммунный статус
Статистическая обработка материала
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием общепринятых для данного исследования методик и современного программного обеспечения. Исследуемый материал был сгруппирован в таблицы, рассчитывались средние (М) и относительные величины (Р,%) и ошибки репрезентативности (±т). Для подтверждения статистически значимой достоверности различия показателей в сравниваемых группах, а также для оценки изменений показателей исследования в динамике вычислялся коэффициент Стьюдента (t). Статистический анализ выполнен при научной консультации академика Международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности, доктора медицинских наук, профессора кафедры «Прикладная информатика» Л.М. Ахметзянова. А, М, G в сыворотке крови у больных рожей Для изучения влияния лекарственного препарата на изменение уровня иммуноглобулинов необходимо определение их содержания в крови в динамике заболевания. В нашей работе мы определяли показатели иммуноглобулинов в сыворотке крови при поступлении больного на стационарное лечение (2 - 4-й дни болезни), после окончания курса лечения, то есть в периоде ранней реконвалесценции (15 - 18-й дни болезни) и в периоде поздней реконвалесценции (28-31-й дни болезни). Примечание: уровни иммуноглобулина А сравнивались с показателями их на 2 - 4-й дни болезни (до назначения циклоферона); - достоверность различий между группами в числе больных с достоверным нарастанием уровня Ig А (р 0,05).
Таким образом, мы изучали нарастание или снижение уровня иммуноглобулина не только конкретно у каждого пациента, но и в целом соотношение в процентах больных с достоверным увеличением показателей иммуноглобулина в сравниваемых группах. Примечание: уровни иммуноглобулина А сравнивались с показателями их на 2 - 4-й дни болезни (до назначения циклоферона); - достоверность различий между группами в числе больных с достоверным нарастанием уровня Ig А (р 0,05). При обеих формах рожи повышение уровня Ig А в крови достоверно чаще отмечалось у больных с иммунокоррекцией циклофероном по сравнению с группой пациентов с традиционной терапией и чаще у больных первичной рожей, нежели рецидивирующей (таблицы 7, 8). Чтобы сделать более точный вывод о влиянии циклоферона на синтез иммуноглобулинов, мы сравнивали их средний уровень в указанные выше сроки болезни при первичной и рецидивирующей роже. Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что группы больных при различных формах рожи несопоставимы между собой по возрасту пациентов (преобладанием больных более старшего возраста при рецидивирующей форме инфекции) и наличию сопутствующих заболеваний (большее число при рецидивирующей форме рожи). Поэтому заключение о влиянии циклоферона на содержание иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови при обеих формах рожи мы делали раздельно. Рис. 1. Динамика уровней иммуноглобулина А в сыворотке крови у больных первичной рожей на фоне традиционной терапии и иммунокоррекции циклофероном Примечание. ; _ достоверность различий (р 0,05) в уровнях иммуноглобулинов в сравниваемых группах. При первичной роже по уровню иммуноглобулина в первые дни болезни 1-я (традиционная терапия) и 2-я (иммунокоррекция циклофероном) группы были сопоставимы. Содержание иммуноглобулина в обеих группах было относительно низким. Достоверное увеличение показателей иммуноглобулина А у больных с традиционной терапией в динамике заболевания не отмечено, у пациентов с применением циклоферона, оно было достоверным - к 15 - 18 дню (рис. 1).
Влияние циклоферона на уровень иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) у больных рожей
Достоверно меньшим также было и количество палочкоядерных и сегментоядерных форм нейтрофилов у больных с иммунокоррекцией по сравнению с пациентами с традиционной терапией. Более достоверное снижение уровня лейкоцитов у больных с применением циклоферона с одномоментным повышением числа лимфоцитов может рассматриваться как проявление активации неспецифической резистентности организма. У здоровых лиц титр антител к стрептогиалуронидазе в сыворотке крови в наших исследованиях колебался в довольно широких пределах и составил 181±27МЕ/мл. У больных рожей диапазон колебаний уровня антител в первые дни болезни был тоже широким - от 100 до 1000 МЕ/мл. Однако к началу 3-й и, особенно, 5-й неделе это колебание было значительно меньшим. Многие авторы титры антител к стрептококковой гиалуронидазе более 250 МЕ/мл считают повышенными (Шостак Н.А., 2004). Все обследованные нами больные были разделены на 3 группы: с титрами антител до 250 МЕ/мл, от 250 до 500 МЕ/мл и свыше 500 МЕ/мл. В первые дни заболевания количество больных с титром антител, превышающим норму, в 1-й и 2-й группе было одинаковым. К 15 - 18 дням болезни количество больных с более высокими титрами антител было выше в группе пациентов с иммунокоррекцией циклофероном (р 0,05). К 28 - 31 дню болезни число больных с повышенными титрами антител было достоверно выше в группе, получавшей циклоферон (табл. 15). При рецидивирующей роже повышенные титры антител на 2 - 4-й дни болезни (3-я и 4-я группы) отмечались у меньшего числа пациентов по сравнению с 1-й и 2-й группами (первичная рожа). Процент больных с более высокими титрами антител увеличился к 15 - 18 дням болезни в обеих группах, но он был выше у пациентов с иммунокоррекцией циклофероном. С 15 — 18-го дня болезни по 28 — 31-й достоверное увеличение среднего титра антител отмечалось только в группе, получавшей циклоферон (табл. 16). Примечание: числитель - больные с традиционной терапией, знаменатель -больные с иммунокоррекцией циклофероном; - достоверность различий в числе больных с повышенными титрами антител в группе с иммунокоррекцией циклофероном (р 0,05). Как упоминалось выше, диапазон колебаний титров антител к стрептогиалуронидазе у больных рожей был очень широким, особенно в первые дни заболевания.
Поэтому мы сравнивали средние титры антител к этому ферменту в группах больных только с показателями, превышающими норму, где разброс величин был меньшим. Во все периоды болезни (15 - 18-й дни и 28 - 31-й дни) средние титры антител были выше в группах больных с применением циклоферона как при первичной (рис. 7), так и при рецидивирующей (рис. 8) формах инфекции. Примечание: числитель - больные с традиционной терапией, знаменатель -больные с иммунокоррекцией циклофероном; - достоверность различий в числе больных с повышенными титрами антител в группе с иммунокоррекцией циклофероном (р 0,05). Рис. 7. Уровни антител к стрептогиалуронидазе у больных первичной рожей на фоне традиционной терапии (1-я группа) и иммунокоррекции циклофероном (2-я группа). Примечание: у всех больных титр антител в сыворотке крови превышал норму; , - достоверность различий (р 0,05) в среднем уровне антител в сравниваемых группах. У больных с традиционной терапией достоверного повышения среднего уровня антител к стрептогиалуронидазе в указанные сроки заболевания не отмечено. Однако в группах с иммунокоррекцией циклофероном средние титры антител были не только достоверно выше по сравнению с группами с традиционной терапией, но и продолжали повышаться до 5-й недели болезни Рис. 8. Уровни антител к стрептогиалуронидазе у больных рецидивирующей рожей на фоне традиционной терапии (3-я группа) и иммунокоррекции циклофероном (4-я группа). Примечание: у всех больных титр антител в сыворотке крови превышал норму; , - достоверность различий (р 0,05) в среднем уровне антител в сравниваемых группах. Изучая влияние циклоферона на выработку антител к ферменту стрептококка стрептолизину О, мы разделили всех больных на три группы: с титрами антител 250 МЕ/мл, 250 - 500 МЕ/мл, 500МЕ/мл.
Титры антител более 250 МЕ/мл считаются, по данным большинства исследователей, повышенными (Шостак Н.А., 2004). При первичной роже по количеству больных с низкими и высокими уровнями антител на 2 — 4-й дни болезни 1-я и 2-я группы больных сопоставимы (табл. 17). На 15 — 18-й дни болезни и в периоде поздней реконвалесценции число пациентов с более высокими титрами антител отмечалось в группе с применением циклоферона (р 0,05). В динамике заболевания увеличение числа больных с титрами антител к стрептолизину О, превышающими норму, также было более достоверным в группе с иммунокоррекцией. Примечание: числитель - больные с традиционной терапией, знаменатель -больные с иммунокоррекцией циклофероном; - достоверность различий в числе больных с повышенными титрами антител в группе с иммунокоррекцией циклофероном (р 0,05). При рецидивирующей роже число больных с повышенными титрами антител к стрептолизину О на 2 — 4-й дни было сопоставимо в 3-й и 4-й группах
Влияние циклоферона на уровень цитокинов у-интерферона и ИЛ-6 у больных рожей
Циклоферон относится к группе иммуномодуляторов, способных индуцировать в организме человека, продукцию эндогенного интерферона. (Киселев О.И., 2005; Романцов М.Г. с соавт., 2005). У всех больных первичной и рецидивирующей формой рожи на 2 - 4-й дни заболевания уровень у-интерферона в сыворотке не превышал 25 пг/мл, но был выше контрольных цифр. После окончания лечения циклофероном уровни у-интерферона значительно превышали контрольные значения у всех пациентов и были достоверно выше в группах с иммунокоррекцией циклофероном (р 0,05), чем в группах больных получавших традиционную терапию (табл. 28 и табл. 29). Примечание. - достоверность различий (р 0,01) с уровнем у-интерферона 10 пг/мл в группе пациентов с иммунокоррекцией циклофероном. На 28 - 31-й дни заболевания, то есть через 2 недели после окончания терапии, способность к повышенной продукции у-интерферона сохранялась как у больных 1-й и 3-й групп (получавшие пенициллин), так и у больных 2-й и 4-й групп (пенициллин + циклоферон), однако у последних уровень цитокина в сыворотке крови был выше (р 0,05) (рис. 13 и рис.14). Рис. 13. Динамика уровней у-интерферона в сыворотке крови у больных первичной рожей на фоне традиционной терапии и иммунокоррекции циклофероном. Примечание. 5 - достоверность различий (р 0,01) в среднем уровне у-интерферона в сравниваемых группах. Таким образом, уровни у-интерферона в сыворотке крови у больных иммунокоррекцией циклофероном при обеих формах рожи на всем протяжении заболевания были выше (р 0,01), чем у пациентов с традиционной терапией.
Существенных различий в содержании цитокина при первичной и рецидивирующей формах рожи не отмечено. ИЛ-6 является плейотропным цитокином с широким диапазоном биологической активности: регулирует иммунный ответ, острофазный ответ, воспаление, гемопоэз, созревание антителопродуцирующих клеток из В-лимфоцитов и продукцию иммуноглобулинов, активирует Т-лимфоциты. Повышение уровня ИЛ-6 наблюдается при многих воспалительных состояниях. Количественное определение уровня ИЛ-6 имеет большое значение при оценке иммунного статуса организма. Рис. 14. Динамика уровней у-интерферона в сыворотке крови у больных рецидивирующей рожей на фоне традиционной терапии и иммунокоррекции циклофероном. Примечание. , - достоверность различий (р 0,01) в среднем уровне у-интерферона в сравниваемых группах. Уровень ИЛ-6 в сыворотках крови здоровых лиц в наших исследованиях не превышал 10 пг/мл. Средняя концентрация цитокина составила 2 пг/мл. И при первичной и при рецидивирующей роже содержание ИЛ-6 на 2 - 4-й дни болезни превышало контрольные цифры у всех больных. На 15 - 18-й дни болезни уровень цитокина снизился, но оставался повышенным у всех Рис. 15. Динамика уровней ИЛ-6 в сыворотке крови у больных первичной рожей на фоне традиционной терапии и иммунокоррекции циклофероном. Примечание. , - достоверность различий (р 0,05) в среднем уровне ИЛ-6 в сравниваемых группах. На 28 - 31-й дни в группах больных с традиционной терапией уровень ИЛ-6 оставался повышенным, в группах с иммунокоррекцией он приближался к норме. Таким образом, нами установлено, что циклоферон индуцировал выработку у-интерферона и уменьшал содержание противовоспалительного ИЛ-6 в сыворотке крови больных первичной и рецидивирующей рожей. Рис. 16. Динамика уровней ИЛ-6 в сыворотке крови у больных рецидивирующей рожей на фоне традиционной терапии и иммунокоррекции циклофероном. Примечание. , - достоверность различий (р 0,05) в среднем уровне ИЛ-6 в сравниваемых группах. Влияние иммуномодулирующих препаратов, в том числе циклоферона, на местный воспалительный процесс у больных рожей в первые дни его применения, на наш взгляд, довольно затруднительно.
Оценку локального очага проводят по выраженности отека, болезненности при пальпации, наличию булл, геморрагии, обширности поражения кожи (площадь гиперемии). Каких-либо существенных различий в уменьшении или исчезновении перечисленных симптомов в первые дни заболевания у больных с традиционной терапией и с иммунокоррекцией циклофероном мы не отметили. У больных рожей лица и верхних конечностей местных проявлений инфекции перед выпиской из стационара не оставалось или они были выражены минимально. Поэтому мы оценивали локальный очаг в группах больных рожей нижних конечностей независимо от форм инфекции (первичная или рецидивирующая). Однако соблюдалась сопоставимость групп по выраженности воспалительных процессов (эритематозная, буллезно-геморрагическая, эритематозно-геморрагическая, эритематозно-буллезная).
![Эффективность и безопасность применения стимулирующей гормональной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин [Электронный ресурс]](/i/i/4289/185711.png "Эффективность и безопасность применения стимулирующей гормональной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин [Электронный ресурс] Нестеров Михаил Николаевич")
