Введение к работе
Актуальность исследования. Особенностью посткоммоционного периода черепно-мозговой травмы (ЧМТ) является длительный реабилитационный период пострадавших. Наличие в патогенезе ЧМТ нейродинамических и метаболических нарушений в центральной нервной системе, в значительной мере обусловленных гипоксическим повреждением нервной ткани, приводит к развитию «постгипоксической энцефалопатии» (Емельянов А.Ю., 1999). В отдаленном периоде ЧМТ у 75% пострадавших наблюдаются тяжелые неврологические дефекты с преобладанием психопатологического синдрома в виде астенических и невротических состояний с нарастающей тенденцией к эмоционально-личностным сдвигам (Князева Н.А., 1998; Шерман М.А., Шутов А.А., 2003). Характер функциональных и метаболических нарушений высших отделов ЦНС и степень гипоксии при ЧМТ тесно связаны с глубиной и формой посттравматической астении, что служит основанием для поиска определенных фармакологических путей их коррекции (Одинак М.М. и соавт., 2000). Патогенетические закономерности травматического повреждения мозга предопределяют тактику терапевтического воздействия, которое должно быть ранним и комплексным. В лечении последствий ЧМТ чаще всего применяют фармакологические средства ноотропного типа действия, отмечая их высокую эффективность в нормализации энергетического обмена, повышении толерантности мозга к различным повреждающим воздействиям (Воронина Т.А., 1998). Психопатологические расстройства личности ноотропы устраняют при достаточно длительном курсе лечения (Дуровских И.В. и соавт., 2001). При тяжелых повреждениях ЦНС, протекающих с нарушением интеллекта и памяти, для достижения лечебного эффекта ноотропные средства назначают в высоких дозах, нередко вызывающих побочные эффекты. В связи с этим поиск новых препаратов с ноотропной активностью или возможности уменьшения доз и длительности приема при комбинировании ноотропов со средствами других фармакологических классов остается актуальной задачей фармакологии. Учитывая гипоксическую компоненту ЧМТ и посттравматической церебрастении, в комплексной терапии применяют антигипоксические средства. Среди них наиболее эффективны препараты метаболического типа действия с энергостабилизирующими, антиоксидантными свойствами и психотропным действием. Этим требованиям отвечают производные бензимидазола, эффекты которых опосредованы через активацию протеинсинтеза, ферментов энергетического обмена и антиоксидантных систем, что обуславливает их применение в качестве лечебно-реабилитационного средства для ускорения восстановительных, репаративных процессов и коррекции метаболизма. Существуют данные, что антигипоксант бемитил обладает психостимулирующим действием (Александровский Ю.А. и соавт., 1988; Прагина Л.Л. и соавт., 1999).
РОС. PAH'-OMtfiSHAfl 200 tyPK
Наблюдения за пострадавшими свидетельствуют, что в отдаленном периоде ЧМТ изменения в мозге сходны с таковыми у больных с депрессией (Frieboes R-M. et al., 1999). В связи с этим в традиционную терапию посттравматических нарушений включают антидепрессанты с учетом квалификации ведущего психопатологического синдрома. При астено-депрессивном состоянии после перенесенной ЧМТ эффективны сбалансированные антидепрессанты с вегетостабилизирующими и стимулирующими свойствами, к которым относятся обратимые ингибиторы моноаминооксидазы (Мосолов С.Н., 1995). Однако терапия цереброгенных астений заключается в длительном приеме в возрастающих дозах антидепрессантов даже после достижения клинической ремиссии. Сопутствующий приему антидепрессантов широкий спектр побочных явлений затрудняет лечение соматически ослабленных лиц с ЧМТ. Очевидно, наряду с антидепрессантами в комплексную терапию астений травматического генеза следует включать фармакологические средства ноотропного и противогипоксического действия, что позволит уменьшить общую дозу антидепрессантов, риск возникновения побочных эффектов и сократить сроки лечения пострадавших. Между тем, данные о возможности сочетанного применения антидепрессантов с антигипоксантами и ноотропами для коррекции постравматических церебрастений в литературе отсутствуют, что определяет актуальность изыскания эффективных комбинаций этих фармакологических средств. Известно, что степень восстановления метаболизма и функций высшей нервной деятельности после ЧМТ зависит, в частности, от индивидуальной устойчивости организма к острой гипоксии (Зарубина И.В., Шабанов П.Д., 2003). Это послужило основанием для экспериментального исследования противоастенического действия антигипоксантов бемитила и этомерзола, антидепрессанта пиразидола, ноотропа пирацетама и их комбинаций у животных с различной устойчивостью к гипоксии после перенесенной ЧМТ и изучения эффективности их лечебного действия у больных с последствиями ЧМТ в виде астено-невротического синдрома.
Диссертационная работа выполнена в рамках научной темы НИР Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова МО РФ № 3.02.171. п. 12 «Экспериментальное и клиническое изучение новых комбинаций фармакологических средств, повышающих устойчивость организма при тяжелых травматических повреждениях головного мозга».
Цель исследования. Изучение противоастенического действия антигипоксантов и комбинаций лекарственных средств на их основе у высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии животных после черепно-мозговой травмы и клиническая оценка эффективности фармакологической коррекции церебрастений у пациентов с последствиями черепно-мозговой травмы.
Задачи исследования: 1. Оценить действие бемитила, этомерзола и их сочетания с пирацетамом и
пиразидолом на поведенческие реакции высоко- и низкоустойчивых к
гипоксии крыс при астеническом состоянии вследствие черепно-мозговой травмы.
-
Исследовать влияние бемитила, этомерзола и их сочетания с пирацетамом и пиразидолом на показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантних систем в головном мозге высоко- и низкоустойчивых к гипоксии крыс при астеническом состоянии вследствие черепно-мозговой травмы.
-
Изучить эффективность комбинированного применения бемитила с пирацетамом и пиразидолом у больных с посттравматической церебрастенией.
Научная новизна работы.
Экспериментально установлено, что в поведенческих реакциях крыс и метаболических изменениях головного мозга у них после перенесенной ЧМТ существенную роль играет индивидуальная устойчивость к гипоксии. Изучены особенности действия комбинаций бемитила и этомерзола с пирацетамом и пиразидолом у низкоустойчивых (НУ) и высокоустойчивых (ВУ) к гипоксии животных при астеническом состоянии после перенесенной ЧМТ. Показано, что при коррекции посттравматических нарушений поведения и метаболизма головного мозга крыс антигипоксанты в сочетании с пирацетамом и пиразидолом проявляют аддитивное действие. В группе НУ к гипоксии крыс более выраженное действие проявляет бемитил в сочетании с пирацетамом и пиразидолом. Проведена клиническая оценка эффективности применения бемитила в сочетании с пирацетамом и пиразидолом у больных с посттравматической церебрастенией.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Применение антигипоксантов и комбинаций лекарственных средств на их основе в восстановительном периоде черепно-мозговой травмы уменьшает психопатологическую симптоматику и восстанавливает рефлекторно-поведенческий статус различных по устойчивости к гипоксии животных. Эффективность антигипоксантов (бемитила и этомерзола), антидепрессанта пиразидола, ноотропа пирацетама и их сочетаний различается у ВУ и НУ к гипоксии животных. Бемитил и этомерзол превосходят по эффективности пирацетам и пиразидол и при комбинировании с ними проявляют аддитивное действие.
-
Антидепрессант пиразидол в посттравматическом периоде проявляет сбалансированное действие: у НУ к гипоксии крыс стимулирует двигательную активность, уменьшает состояние тревожности, эмоциональной реактивности и оказывает седативный эффект у ВУ особей.
-
Применение антигипоксантов в сочетании с ноотропом и антидепрессантом способствует гармоничной редукции возникающих после перенесенной черепно-мозговой травмы метаболических расстройств, проявляющейся снижением продуктов перекисного окисления липидов и стабилизацией антиоксидантных систем в головном мозге животных. В группе НУ к гипоксии крыс эффективнее бемитил и его сочетание с
пирацетамом и пиразидолом, в группе ВУ - этомерзол и его сочетание с пирацетамом и пиразидолом.
4. Монотерапия бемитилом, пирацетамом и пиразидолом пациентов с
проявлениями астено-невротического синдрома вследствие перенесенной
изолированной закрытой ЧМТ приводит к увеличению энергопотенциала (по
тесту Люшера), достаточного для успешной деятельности в привычных
условиях, снижению продуктов перекисного окисления липидов и активации
антиоксидантной системы крови. Пациенты, получавшие бемитил в
сочетании с пирацетамом или с пиразидолом, проявляют более высокую
скорость адаптации, успешность выполняемых действий,
психофизиологическую мобилизованность, чем при монотерапии. Терапия посттравматической церебрастении бемитилом в сочетании с пирацетамом или с пиразидолом обладает более выраженным противоастеническим действием, чем монотерапия.
Практическая значимость работы:
Экспериментальные исследования обосновывают новые возможности фармакологической коррекции астенических состояний после ЧМТ сочетанием антигипоксантов с ноотропами и антидепрессантами. Способность антигипоксантов и их сочетания с ноотропами и антидепрессантами уменьшать напряженность функционирования метаболических путей у НУ к гипоксии животных позволяет рассматривать их в качестве эффективных адаптогенов для повышения индивидуальной устойчивости организма после перенесенной ЧМТ. Полученные результаты могут служить основой для дальнейшего целенаправленного поиска новых комбинаций препаратов из этих фармакологических классов для повышения индивидуальной устойчивости к гипоксии и травме. Аддитивное взаимодействие антигипоксантов с пирацетамом и пиразидолом позволяет рекомендовать данные рецептуры как рациональные для коррекции функционально-метаболических расстройств после ЧМТ.
Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004); конференции с международным участием «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004).
Апробация диссертации прошла на заседании кафедры фармакологии и клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова МОРФ.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, получено 5 удостоверений на рационализаторские предложения.
Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 150 страницах машинописного текста, иллюстрированы 26 таблицами и 3 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением основных сведений об использованных препаратах и материалов
