Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на большие достижения в современной психофармакологии депрессий и имеющийся значительный набор клинически активных антидепрессантов, не решена окончательно проблема фармакотерапии депрессивных состояний, остающаяся актуальной и по настоящее время. Это обусловлено, с одной стороны, малой широтой антидепрессивного действия препаратов при большой гетерогенности психопатологических состояний, а, с другой стороны, наличием у антидепрессантов ряда нежелательных побочных эффектов и высокой токсичности. Ооисх новых высокоактивных н малотоксичных препаратов високого спектра действия для лечения депрессивных состояний имеет важное значение для практического здравоохранения.
Одним из рациональных путей поиска лекарственных средств, в том числе и антидепрессивных, является выявление необходимой фармакологической активности у эндогенных соединений. Реальную перспективу поиска новых потенциальных антидепрессантэв в ряду эндогенных пиркмидинов определило нахичие широкого спектра психотропной активности (ноотропной, анксиолитической и антидепрессивной) у метаболического предшественника эндогенных пиркмидинов - оротовой кислоты (Н.Н.Каркищенко и соавт., 1983-1985; Hat-tbiea, 1974). Кроме того, известно, что врожденная или вызванная введением б-аэаурацила блокада биосинтеза пиркмидинов из оротовой кислоты сопровождается нарушением функций ЦНС человека и животных (Huguley е.е.,1959; Shnider е.а.,1960; Becroft , Phillips , 1965), которые по ряду наблюдений купируется введением пиримидинового нухлеозида - уридика (К.И.Хайтнн, Б.В.Страдом-ский. 1986; Ы.И.Хайтин и соавт.. 1987).
Следовательно, эндогенные пиримидикы могут использоваться для купирования некоторых психопатологических состояний. Кроме того, у пиримидинового нукдеоэида уридииа обнаружен выраженный анксиолитический эффект (Б.В.Страдомский, 1966), что, безусловно, определяет дополнительную практическую ценность возможного антидепрессаита (D.A.Александровский, Г.Г.Неэнамов, 1984).
Учитывая вышеизложенное, становится очевидным поиск потенциальных малотоксичных антиделрессантов в ряду эндогенных пири-мидииовых нухлеоэидов, что представляет как теоретический, так и практический интерес.
2.
Цель настоящей работы состояла в исследовании вляяош эндогенных пиримвдиновых нуклеоаидов на поведенческие к фармакологические показателя депрессивно-подобного статуса експериментальних животных, выявление некоторых молекулярных механизмов психотропной ахтивностх эндогенных пиримвдииов, а такие научение их фармахокинетики.
Конкретными задачами диссертация явились:
изучение влияния уридина, тииждина и цитвдима на депрессивно-подобный статус экспериментальных животных в тесте "поведение отчаяния", а также при реэерпиновоЯ, хлофелиновой а апо-морфиновой гипотермии;
определение концеитрацик эндогенных пирнмидиновых иук-зеозвдов в головном мозге экспериментальных животных, полярных по поведенческим показателям в плавательном тесте;
изучение влияния пиркиядгаових вуклеозвдоэ ка наярсые-диаторные системы головного мозга экспериментальных животных: обратный захват серотонина, активность ыоиоамниоксвдазы, содержание ГАЖ, глипина, глутаминовой м аспарагиновой кислот;
проведение количественного анализа вармахохннетнки ура-дина, тимидина и цитидина для установления особенностей транспорта этих соединений на сыворотки крови в мозг животных с целью прогнозирования проникновения иуклеозкдов в мозг человека.
Положения, выносимые на защиту;
пярнмидииовые нухлеоэады влияют на депрессивно-подобный статус экспериментальных животных. Урндин обладает аитидепрес-снвной активностью, а тинидин является его функциональный антагонистом; .
уровень депрессивно-подобного статуса животных зависит от концентрации уридина в головном мозге;
пиримидиновые нуклеоэвды реализуют своя психотропные свойства аа счет влияния на обратный захват серотонина и уровень медиаторных аминокислот;
пиримидиновые иукчеоэкды активно проникают а головкой мозг.
Научная новизна. В экспериментах на животных в рамках общепринятых моделей депрессии показано, что пирницдииовые нук.-двоэвдывлияют на формирование депрессивно-подобных состояний экспериментальных животных. Выявлены фармакологически активные дозы исследуемых иуклеоаіщов: 12 мг/кг для уридина и тимидина
3.
a 200 ыг/кг для цитидина на мысах. При этой доказано, что пири-индиновыи нуклеозид уридин обладает антидепрессивной активностью, не уступающей по своей выраженности имипрамину. Наряду с этим, другой пирищдиновыЯ иуклеоэид тимидин обладает антагонистическими свойствами по отношению к уридину, что проявляется в потенцировании депрессивно-подобного состояния животных.
Впервые показано» что выраженность депрессивно-подобного состояния, развивающегося у животных в условиях плавательного теста обратао пропорциональна уровню эндогенного уридина в тка-ки головного мозга.
Выявлено влияние пиримидиновых нуклеозидов на обратный захват серотоника. Показано,, что уридин блокирует, а тимидин, напротив, потенцирует захват этого нейромеднатора синаптосоыа-Ш1. Пиримидиновые нуклеоаиди не влияют на активность моноамкн-оксидаэы ткани головного мозга мышей. Также показано, что пиримидиновые нуклеозиды влияют на содержание аминокислотных иейро-ыедиаторов. Уридин, тимидин и цитидин повышают уровень ГАІЖ. Цитидин, кроме того, увеличивает также содержание глутаминовой кислоты и глицина.
Пиримидиновые нуклеозиды активно проникают в головной мозг экспериментальных животных. Доказано, что из вводимого в большой дозе цитидина в организме мышей осуществляется биосинтез химически родственных ему нуклеозидов - уридина и тимиди-на.
Впервые проведена оценка взаимоотношения между концентрациями шримидинов в сыворотхо крови и мозге и получены соответствующий параметры для уридина, тимидина и цитидина, позволяющие прогнозировать проникновение этих веществ в моэг человека.
Теоретическая значимость и практическая ценность. Полученные в настоящей работе результаты значительно расширяют представления о роли пиримидиновых нуклеозидов в системной деятельности моага. Представлены данные о наличии аитидепрессивиой активности у уридина и "продепрессивных" свойств у тимидина.
Результаты работы позволяют приблизиться к пониманию патогенеза некоторых деэадаптивных нарушений нервно-психических процессов, в основе которых v гут лежать нарушения пнрнмнднн-ового обмена.
4.
Полученные результаты определяют перспективу использования уридика в медицинской практике в качестве нового психотропного препаратадля лечения тревожно-депрессивных расстройств, обладающего минимальной токсичностью. Помимо этого, фармакохинетичес-кий анализ создает основу для экстраполяции полученных данных с животных на человека, у которого затруднительно получить информация о содержании исследуемых веществ в ткани мозга в случае . применения уридина в медицинской практике при терапии психических нарушений.
Реализация работы. Полученные результаты экспериментальных исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по специальным разделам, курса фармакологии в РШ1.
Результаты исследований используются в научной работе хи-мнкр-фармацевтической лаборатории Научно-исследовательского института физической и органической химии Ростовского государственного университета. Уридии применяется в качестве фармакологического стандарта для отбора и сравнительной оценки синтетических аналогов пиримидиш с аитидепрессивной активностью. Тимидин используется как тест-вещество при моделировании депрессивно-подобного состояния.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, получен патент Российской Федерации К 2003332.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых и специалистов РОДНЩ (Ростов-на-Дону,-I9S7); на Всесоюзном симпозиуме "Серотошш мозга, нервно-психические нарушения и их лекарственная коррекция" (Донецк,1990); на 5-В Международной конференции "Проблемы клинической и акспе-римекталькой фармакологии и побочные действия лекарственных . ' средств" (Тбилиси, 1990); на международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика С.В.Аничкова (Санкт-Петербург , 1992); на Всероссийской конференции "Научная работа на кафедре - как основа роста преподавателя" (Волгоград, 1993).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована б рисунками и 9 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, методической части, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 137 работ отечественных и зарубежных авторов.
