Введение к работе
Актуальность исследования. Лимфатическая система, являясь одним из ключевых звеньев гомеостаза и гуморального транспорта, независимо от этиологии и патогенеза конкретного заболевания вовлекается во все патологические процессы (ММ Миннебаев и соавт., 1989; А В. Ефремов, АР. Антонов, ЮВ. Начаров, 2005; ЮИ. Бородин Ю. И., Асташов В В., 2006; D. Greitz, 2002, R Т Lee, 2003; С. Mouta, М. Heroult, 2003 S Kurbel, 2005). Структура, функции и метаболизм лимфатической системы являются мишенью для воздействия лекарственных препаратов, а результат их влияния рассматривается как лимфотропность (А.А. Зыков, 2002) В настоящее время внимание исследователей привлекают методы воздействия на лимфатическую систему, которые позволяют влиять на регуляторные и восстановительные процессы, как в самой системе, так и в других органах функциональных системах (ИВ., Ярема, И.А Мержвинский, В.К. Шишло, 1999; ГС Чилингиров, Л.И. Лескин, Л.И. Юновидова, 2000; Ю.И. Левин, 2001, 2006, М.С. Любарский, 2004; S. Petrov, 2003). Однако ни в фармакопеях, ни в справочниках лекарственных средств отдельно лимфотропные лекарственные препараты не выделяются В то же время, немаловажной проблемой является то, что лимфопротективное действие большинства лекарственных препаратов было выявлено уже после того, как они вошли в клиническую практику, поэтому этот эффект лекарственных средств не всегда учитывается и используется
В связи с этим, важной проблемой современной фармакологии является раскрытие механизмов действия и поиск лекарственных препаратов, корригирующих изменения в лимфатической системе и поддерживающих лимфатический ресетинг и лимфостат при различных заболеваниях (А В. Ефремов, А.Р. Антонов, Ю.В. Начаров, 2005). Выяснение механизмов лекарственной регуляции лимфатического дренажа тканей, насосной и емкостной функций лимфангионов позволят проводить целенаправленную фармакокоррекцию в клинике
Настоящая работа посвящена выяснению действия на лимфатическую систему лекарственных препаратов димефосфона, мексидола и кеторолака у интактных крыс и при моделировании экспериментальной лихорадки Ранее подобные исследования с
избранными для изучения лекарственными средствами не проводились
Цель работы - сравнительное исследование влияния димефосфона, мексидола, кеторолака на лимфообращение, микролимфоциркуляцию, цитологический состав и токсичность центральной лимфы интактных животных и при пирогеналовой лихорадке.
Задачи исследования:
1. Оценить влияние димефосфона, мексидола и кеторолака на температуру тела интактных крыс и на фоне лихорадочной реакции (ЛР)
2 Изучить воздействие препаратов на скорость лимфотока в грудном лимфатическом протоке (ГЛП) интактных крыс и при экспериментальной пирогеналовой лихорадке
3. Выявить характер изменений параметров
микролимфоциркуляции лимфатических микрососудов (ЛМ) брыжейки тонкой кишки крыс в норме и при лихорадке на фоне введения димефосфона, мексидола и кеторолака.
4 Определить влияние изучаемых препаратов на изменение количественного и качественного цитологического состава и токсичности центральной лимфы в норме и при лихорадке
5. Провести сравнительную оценку влияния димефосфона, месидола и кеторолака на лимфообращение, микролимфоциркуляцию, клеточный состав и токсичность лимфы ГЛП крыс при ЛР.
Научная новизна. Впервые доказано наличие лимфотропного компонента в реализации терапевтического эффекта димефосфона, мексидола и кеторолака, который в условиях патологии (при экспериментальной пирогеналовой лихорадке) более выражен, чем в норме. Он проявляется в интенсификации лимфообращения, активации деятельности компонентов лимфангиона ЛМ брыжейки тонкой кишки, усилении транспортной функции лимфатической системы по отношению к лейкоцитам и уменьшении токсичности центральной лимфы крыс.
Выявлено, что по продолжительности и интенсивности
проявления лимфатического компонента исследуемые
лекарственные препараты можно расположить в следующем порядке: мексидол, димефосфон, кеторолак
Показано, что димефосфон у интактных животных усиливает функциональную активность лимфангиона, а мексидол и кеторолак - повышают лимфообразование.
Приоритетными являются данные, доказывающие, что на фоне ЛР эти лекарственные препараты способствуют увеличению тока лимфы в ГЛП за счет активации сократительной деятельности миоцитов стенки и створок клапанов ЛМ брыжейки тонкой кишки
Теоретическая значимость и практическая ценность работы. Результаты исследования расширяют представления о фармакологических свойствах димефосфона, мексидола и кеторолака с учетом их воздействия на лимфатическое звено, что является вкладом в фармакотерапию заболеваний, сопровождающихся изменениями в деятельности лимфатической системы.
Итоги исследования могут быть использованы при проведении рациональной фармакотерапии лихорадочных состояний
Материалы диссертационной работы будут иметь прикладное значение для врачебной практики, так как обосновывают возможность и необходимость направленного лекарственного воздействия на функциональную активность лимфатической системы при патологии Димефосфон, мексидол и кеторолак могут рассматриваться как лимфостимулирующие лекарственные препараты.
Результаты исследований могут быть использованы в научно-исследовательской работе и учебном процессе в преподавании базисной и клинической фармакологии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Димефосфон, мексидол и кеторолак обладают лимфотропным
действием, которое более выражено у крыс при ЛР, по сравнению с
интактными животными. Он проявляется в повышении скорости
лимфотока в ГЛП, активации микролимфоциркуляции, усилении
транспортной функции лимфатической системы по отношению к
лимфоцитам и уменьшении токсичности центральной лимфы.
2. Все изученные лекарственные препараты при лихорадке
обладают прямым эффектом на лимфообращение, стимулируя
сократительную активность стенки и створок клапанов ЛМ
З По силе лимфотропной активности препараты располагаются в следующем порядке: мексидол, димефосфон, кеторолак.
Личный вклад автора. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных экспериментальных исследований автора, выполненных на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета (номер госрегистрации 01.2 007 03479) Опыты по изучению микролимфоциркуляции проведены в лаборатории патологии микрогемолимфоциркуляции ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН. Общий объем публикаций - 4,01 условных печатных листов, в том числе авторское участие - 3,40 условных печатных листов.
Апробация работы. Основные результаты исследования и положения диссертации доложены и обсуждены на следующих научных форумах: XI, XII межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2004, 2005), I и II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2004, 2006); V и VI научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике и в эксперименте» (Санкт-Петербург, 2005,2007), УІ и УП научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2004, 2005), XI международной конференции «Новые медицинские технологии и квантовая медицина» (Москва, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Типовые патологические процессы» (Уфа, 2005); Ш Международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В И.Вернадского» (Москва, 2005); XIII и ХІУ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007)
Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 5 -моноавторство и 22 - с соавторами (85%) 9 статей опубликовано в рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 136 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения,
выводов и указателя литературы, включающего 231 источников. 164 отечественных и 67 иностранных. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками, цифровой материал представлен 15 таблицами.
