Введение к работе
Актуальность проблемы. Микросомальная система окисления в клетках печени осуществляет важнейшие функции биотрансформации эндогенных соединений и ксенобиотиков (Т.L.Chen et al., 1995). Активность системы цитохрома Р-450 неодинакова у разных индивидуумов, так же как и различна ее способность к изменениям в рамках физиологической нормы, что определяется генетическими и сре-довыми факторами (W.Kalow, 1982). Доказано существование многочисленных генетически различных форм цитохрома Р-450 (F.J.Gonzalez. 1992; T.D.Porter. M.J.Coon, 1991). Одним из наиболее важных достижений является выявленный в человеческой популяции полиморфизм, определяющий способность к окислению ксенобиотиков, в частности лекарственных средств (U.A.Meyer et al., 1992). Учет этих особенностей необходим как для рационального применения лекарств, так и для профессионального отбора лиц, привлекающихся к работам в условиях средовых загрязнений. Чрезвычайно актуален данный фактор и для специалистов, участвующих в ликвидации химического оружия (СБ.Середенин, 1994).
В литературе практически отсутствует информация об экспериментальных моделях, позволяющих изучать эффекты лекарств в зависимости от фенотипа окисления. Однако, по данным лаборатории фармакогенетики НИИ фармакологии РАМН такая возможность существует (СБ. Середенин и соавт. , 1981; С Б. Середенин, И. В. Рыбина. 1985; И. В. Рыбина и соавт., 1988).
С клинико-фармакологических позиций весьма важно оценить изменения метаболизирующей активности в условиях патологии. В данной работе мы сосредоточили внимание на состояниях, сопровож-
дающихся развитием иммунной реакции.
Нередки случаи, когда активность микросомальных монооксиге-наз необходимо изменить в нужном направлении с целью повышения эффективности лекарственных средств, снижения их токсичности. Следовательно, изыскание средств регуляции активности цитохрома Р-450 весьма актуально для современной фармакологии.
Цель' и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы явилось изучение влияния наследственных и средовых факторов на активность системы цитохрома Р-450, изыскание фармакологических средств регуляции биотрансформации лекарственных препаратов.
Задачи исследования, направленные на решение поставленной задачи, включали в себя:
-
Изучение активности системы цитохрома Р-450 у животных разных инбредных линий. Оценка наследственных различий в фарма-кокинетике и метаболизме препарата, моделирующего процессы окисления, и выявление предикторной значимости проведенного анализа для индивидуальных эффектов сходных по типу биотрансформации лекарственных средств.
-
Исследование влияния иммунизации корпускулярным и растворимым антигенами на метаболизирующую активность системы моно-оксигеназ печени.
-
Изучение эффектов регуляторов активности цитохрома Р-450 на проявления анафилаксии и на химиотерапевтические свойства противоопухолевых пролекарств.
-
Проведение скрининговых исследований влияния производных адамантана и пиразолкарбоновых кислот на систему цитохрома Р-450.
Научная новизна. На мышах инбредных линий С57В1/6 и BALB/C подтверждена генетическая детерминированность метаболизирующей активности системы цитохрома Р-450. С использованием модельного препарата антипирина доказана гомология окислительных фенотипов этих животных ранее установленным для человеческой популяции. Найдены индивидуальные различия в метаболизме сиднокарба у лю- "* дей, сходные с выявленными ранее на инбредных животных.
Показано, что при развитии специфического иммунного ответа на антигены независимо возникает неспецифическая реакция системы цитохрома Р-450.
На экспериментальной модели алиментарной анафилаксии доказана возможность коррекции анафилактической реакции индукторами Р-450.
На моделях трансплантируемых опухолей разработаны способы направленной модификации противоопухолевого действия пролекарств типа фторафура.
Научно-практическая значимость работы. Выявленную фазу угнетения активности метаболизирующих ферментов при развитии неспецифической реакции системы цитохрома Р-450 необходимо учитывать при разработке схем фармакотерапии, особенно при использовании лекарств с низким терапевтическим индексом. Доказана возможность существенного снижения дозы фторафура без потери его противоопухолевой активности за счет регуляции системы биотранс-формции.
Обнаружены индивидуальные различия в окислении сиднокарба. что необходимо учитывать при определении терапевтической дозы препарата.
В ряду производных адамантана и пиразолкарбоновых кислот
найдены соединения, стимулирующие метаболизирующуга способность печени при различных патологических состояниях. Показана их перспективность для разработки в качестве дополнительных средств лечения аллергических состояний, при химиотерапии инфекционных заболеваний и злокачественных опухолей, детоксицирующих препаратов.
По результатам работы получены авторские свидетельства: NN 1116699. 1140444. 1178056. 1646256. Результаты исследований вошли в комплект документов для представления в Минздрав РФ для получения разрешения на клинические испытания хлодантана в качестве адаптогена экстренного типа действия.
Основные сведения об апробации работы. Основные результаты диссертации доложены на 3-ем Всесоюзном съезде патофизиологов "Повреждение и регуляторные процессы организма" (Тбилиси. 1982). Всесоюзной конференции "Цитохром Р-450 и охрана внутренней среды человека" (Москва, 1985). Всесоюзной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Ростов-на-Дону, 1990), 3-ей Всесоюзной конференции "Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики" (Москва, 1991), Республиканском симпозиуме "Монооксигеназная система. Теоретические и прикладные аспекты" (Ташкент, 1992). 2-й Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Москва, 1993), 5-м Европейском конгрессе по биофармацевтике и фармакокинетике (Брюссель, 1993).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 работ, в том числе 4 авторских свидетельства СССР.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 224 стра-
ницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 344 наименования.
