Введение к работе
Заболевания печени занимают во всем мире одно из первых мест по частоте встречаемости.Ведущей причиной развития гепато-билиарной патологии на современном этапе развития общества является прогрессирующее ухудшение экологических условий проживания человека, в частности, химизация промышленности и быта, увеличение радиационного фона, увеличение количества лекарств, а также нерациональное питание и отрицательное воздействие алкоголя на печень ( Подьмова С. Д. ,1984; Блюгер А.Ф. ,1987; Мансуров Х.Х. ,1987; Lawrence W., 1991; Lautt W., 1992).
Большие резервные возможности печени являются причиной того, что повреждение значительной массы гепагощтов может не сопровождаться клиническими и биохимическими изменениями.Большинство лабораторных тестов , характеризующих функциональное состояние печени.. недостаточно информативно.По данным A.Frei.G.A.Stalder (1984),показатели рутинных печеночных проб выявляют патологические изменения не более, чем у 20% больных.
В связи с этим представляется актуальным внедрение в практику простых и . в то же время, информативных тестов, позволяющих оценивать функциональное состояние печени, глубину и динамику патологического процесса,как при первичном контроле,так и в динамике под влиянием фармакотерапии.
Изучение изменения активности ферментов, участвующих в различных звеньях метаболизма в гепатоцитах. позволяет не только оценивать выраженность цитолитического синдрома,но и раскрыть некоторые патогенетические механизмы изменений в печени.
Основная роль в метаболизме различных ксенобиотиков принадлежит ферментам .локализованным в эндоплазматическом ретикулуме печени (Арчаков А. И., 1975; Мишин В. М..Ляхович в. в., 1985:Omura 1.. Sato R., 1962; Masters B.S.s. .Okita R.Т., 1982).
Известно, что скорость метаболизма лекарственных препарати? снижается при патологических состояниях организма, сопровождающихся поражением печени (Соловьев В.Н. .Фирсов А. А., 1980;Branch et al.. 1Ь 73; Turnldge. Gralg, 1983).
Одним из информативных тестов оценки функционального состояния печени является метод измерения параметров фармакокинетики ряда модельных препаратов в организме человека, среди которых особый интерес представляет кофеин (Холодов Л.Е.,Яковлев В.П.,1985;Рагк В.К., 1982;Bretmer D.D., 1983;Grant ' D.M. et al.,1987;Kalow N.. Campbell M.,1988).
Кофеиновый тест позволяет оценить в клинических условиях активность монооксигеназной системы гепатоцитов. а следовательно и состояние ее лекарственно-метаболизируюшей функции, что, несомненно, является важным с практической точки зрения - в плане обеспечения эффективной и безопасной фармакотерапии больного.
Изменение оиотрансформацин лекарственных веществ -у лиц. страдающих заболеваниями печени, представляет серьезную проблему для клинической медицины (Blacn М.. Arias J.. 1975; Sherlock S.. 1975; Farrell et al.. 1978" Большев В.. 1980).
При этом,многие стороны данной проблемы остаются малоизу-ченн: ми. Отсутствуют данные об изменении активности ферментов мо-нооксигеназной системы гепатоцитов у больных хроническими диффузными заболеваниями (ХДЗП) печени после проведенной терапии , о применении принципа метаболического маркера в оценке эффективности проведенной терапии.
Сказанное выше определяет актуальность проблемы и перспективность избранного направления исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.Разработать фармакокинетические критерии диагностики и объективного контроля за эффективностью проводимого лечения у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с помощью определения активности монооксигеназной системы гепатоцитов методом метаболического маркера.
-
Разработать высокочувствительный метод количественного анализа кофеина в биологическом материале с использованием высокоэффективной кидкостной хроматографии.
-
довести сравнительное изучение особенностей фармакоки-нетики кофеина при различных путях введения препарата.-
-
Изучить распределение фармакокинетических параметров ко.-Феина в волгоградской русской популяции.
-
На основании корреляционного анализа фармакокинетических закономерностей кофеина в плазме крови и слюне обосновать возможность и целесообразность неинвазивного скрининг-метода определения активности монооксигеназной системы гепатоцитов, методом кофеинового теста в слюне.
-
Выявить ингибирующее влияние заболеваний печени на активность монооксигеназной системы гепатоцитов.
-
Изучить информативность кофеинового теста в оценке тяжести поражения печени.
-
Выявить прогностическую ценность кофеинового теста в оценке эффективности фармакотерапии гепатопротекторами и определить наиболее рациональные пути оптимизации терапии у больных ХДЗП.
В настоящей работе впервые:
- выявлено нормальное распределение фармакокинетических па-
раметров элиминации кофеина в волгоградской русской популяции;
установлена и проанализированна количественная взаимосвязь между активностью монооксигеназкои системой гепатоцитов и тяжестью поражения печени;
изучена динамика метаболических процессов в гепатоцитах в результате фармакотерапии гепатопротекторами у больных хронически! диффузными заболеваниями печени с помощью кофеинового теста;
выявлено фармакодинамическое действие тауфона на активность моноокоигеназной системы гепатоцитов. в результате сравнительного анализа эффективности традиционной терапии гепатопротекторами и комбинированной терапии с тауфоном.
НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
-
Доказана информативная ценность кофеинового теста в оценке активности моноокоигеназной системы.
-
Установлена значительная вареабильность активности мета-болизирующих ферментов моноокоигеназной системы гепатоцитов у здоровых лиц и больных хроническими диффузными заболеваниями печени, что обуславливает необхидимость индивидуализации терапии.
-
Установлены высокочувствительные фармакокинетические критерии диагностики тяжести поражения печени.
-
Показано ингибирующее действие заболеваний печени на активность процессов окислительного метаболизма и выявлена необходимость корректировки (снижения ) доз препаратов, подвергающихся микросомальному окислению, для пациентов с ХДЗП.
-
Доказано,что добавление тауфона к традиционной терапии гепатопротекторами оказывает положительное влияние на метаболическую функцию печени и повышает эффективность фармакотерапии гепатопротекторами.
6.. Результаты работы внедрены в клиническую лабораторную практику Железнодорожной клинической больницы г. Волгограда,областной клинической больницы г. Волгограда, используются в лекционных курсах и на практических занятиях на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии.
-
Оценка активности моноокоигеназной системы методом метаболического маркера "позволяет сформировать медикаментозную стратегию .направленную на оптимизацию и индивидуализацию фармакотерапии больных ХДЗП.
-
Высокочувствительный фармакокинетический диагностический кофеиновый тест позволяет не только фиксировать угнетение актив-
ности монооксигеназной систем" гепатоцитов.но.и различать больных ХДЗП по нозологическим формам.
3. Высокая прогностическая ценность кофеинового теста позволяет объективно отражать * ^фективность фармакотерапии гепатоп-ротекторами.
±. Применение тауфона , в комплексе с традиционной терапией гепатопротекторами. повышает эффективность фармакотерапии гепа-топротекторами у больных ХДЗП , по всем трем нозологическим формам, окзывает положительное влияние на метаболическую функцию печени и указывает на метаболическое фармакодинамическое действие тауфона.
Основные фрагменты работы были доложены на конференции молодых ученых Волгоградской медицинской академии (Волгоград, 1995),. 1-й межвузовской конференции "Медицина, охрана здоровья, физкультура и спорт"(Волгоград, 1995),2-й межвузовской конференции "Медицина, охрана здоровья, физкультура и спорт" (Волгоград,1995), межвузовской научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной фармакотерапии" (Саратов, 1996), международной конференции посвященной 25-летию введения в России клинической фармакологии ( Москва,1997).
Дис зртация изложена на страницах машинописного текста
к включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований .обсуждение результатов,выводы,практические рекомендации. Библиография включает 36 отечественных и 145 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 37 таблицами.
