Введение к работе
Актуальность темы. Важнейшей проблемой клинической фармакологии является повышение эффективности и безопасности лекарственных средств. Существует несколько способов решения этой проблемы, таких как создание новых высокоэффективных и безопасных лекарственных федств, а также рациональное назначение имеющихся препаратов. В последние годы внимание исследователей привлекает хронофармакологический подход, который предусматривает введение лекарственных препаратов в организм с учетом времени суток и года (Комаров Ф.И., 1994; Арушанян Э.Б.; 1989, Гайдук В.Е., 1999). Такой подход основан на том, что течение многих заболеваний, в том числе заболеваний центральной нфвной системы характфизуется наличием ритмичности (Salvesen R. et al., 2000; Retamal С. P. et al., 1998; КбЫег W. K., 1992; Kochanowicz S., 1999). А для многих психотропных средств выявлены изменения чувствительности на протяжении суток и года (Rutkowska A. et al., 1999; Ларионов Л.П. с соавт., 1995; Замощина Т.А. с соавт., 1998; Мезенцев В.Е. с соавт., 1995). В механизмах действия многих психотропных препаратов, равно как и в патогенезе ряда заболеваний ЦНС, участвует сфотонинфгическая система головного мозга (Сергеев П.В., 1996; Canton И, 1990; Drevetr et al., 1999; Sargent et al., 2000; Brust P. et al., 2000; Van Dyck et al., 2000). Однако хронобио-логическая организация серотонинфгической системы головного мозга изучена недостаточно. Нет целостной картины временной организации сфотонино-вых рецепторов мозга, их роли в хроночувствительности организма к психотропным федствам, в суточных и сезонных вариациях поведенческих реакций и течения заболеваний ЦНС.
Цель исследования. Определение суточных и сезонных колебаний плотности сфстониновых рецепторов головного мозга, их роли в действии фармакологических препаратов, в регуляции индивидуального поведения и патогенезе цереброваскулярных заболеваний.
4 Задачи исследования.
-
Определить суточные биоритмы плотности сайтов связывания [3Н]-серотонина в головном мозге крыс и их зависимость от сезона года.
-
Исследовать годовые биоритмы плотности серотониновых рецепторов головного мозга крыс.
-
Определить суточные и сезонные биоритмы показателей индивидуального поведения ингактных крыс в тесте «открытое поле».
-
Исследовать влияние длительного введения амитриптилина на суточные колебания плотности серотониновых рецепторов мозга и параметры индивидуального поведения крыс. Проследить характер действия сульпирида на индивидуальное поведение крыс в зависимости от циркадианной фазы назначения и плотности серотониновых рецепторов.
-
Исследовать суточные и сезонные биоритмы острых нарушений мозгового кровообращения.
Научная новизна.
В результате проведенных исследований получены новые данные о хроно-биологической организации серотонинергической системы головного мозга. Выявлены суточные и годовые биоритмы специфического связывания [3Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената мозга интакгаых крыс. Суточная дашамика характеризовалась, в основном, двумя пиками, время появления которых зависело от сезона года. Сезонные колебания характеризовались повышением уровня связывания лиганда ранней весной и в конце лета.
Получены новые сведения о суточных и сезонных биоритмах двигательной, ориентировочно-исследовательской активности и эмоциональной тревожности грызунов в тесте «открытое поле». Характер и выраженность суточных колебаний параметров индивидуального поведения зависел от времени года. В течение года повышение коэффициента подвижности, ориентировочно-исследовательской активности и эмоциональной тревожности отмечалось весной и осенью.
Установлено, что амитриптилин изменяет характер суточной кривой плотности серотониновых рецепторов мозга и показателей индивидуального поведения. Показано, что действие сульпирида на параметры поведения усиливается при вечернем введении на фойе максимальной плотности серотониновых рецепторов мозга.
Научно-практическая ценность.
В результате проведенных исследований представлена целостная картина хронобиологической организации серотонинергической системы головного мозга. Получены новые сведения об участии серотониновых рецепторов головного мозга в суточных и сезонных колебаниях индивидуального поведения, что приближает нас к пониманию молекулярных механизмов адаптации организма к изменяющимся условиям окружающей среды.
Результаты исследований позволяют разрабатывать основы рациональной фармакотерапии препаратами, воздействующими на серотониновые рецепторы головного мозга, с учетом времени суток и года.
Полученные результаты расширяют представление о хронопатологии серо-токинзависимых заболеваний, что позволяет прогнозировать их развитие, проводить профилактические мероприятия у лиц повышенного риска. Положения, выносимые на защиту.
-
Плотность серотониновых рецепторов головного мозга крыс изменяется в течение суток и года. Характер суточных колебаний зависит от времени года.
-
Показатели индивидуального поведения крыс подвержены суточным и сезонным колебаниям.
-
Длительное введение амитриптилина влияет на циркадианные ритмы серотониновых рецепторов головного мозга и показателей индивидуального поведения. Действие сульпирида на поведение крыс зависит от циркадианного времени введения и плотности серотониновых рецепторов головного мозга.
4. Для острых нарушений мозгового кровообращения характерны суточные и
сезонные колебания.
Публикации. По материалам исследования опубликовано 15 работ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 3 Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, 2001), на VH,VIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000,2001), на Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов» (Уфа, 2000), на республиканской научной конференции студентов и молодых ученых (Уфа. 2000); на 66-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых (Уфа, 2001), на конференции «Молодые ученые медицины, вступая в XXI век» (Уфа, 2001), на научной конференции молодых ученых «Достижения молодых ученых в фундаментальной и экспериментальной медицине» (Уфа, 2001), на совместном заседании кафедр фармакологии 1, 2, биологии, биоорганической химии, ЦНИЛ Башкирского государственного медицинского университета.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 4 таблицами и 116 рисунками. Библиография представлена 65 отечественными и 191 иностранными источниками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
