Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Клиническая фармакология б локаторов (3 -адренергических рецепторов 9
1.1.1. Строение и функции адренергических рецепторов 11
1.1.2. Классификация {З-адреноблокаторов 14
1.1.3. Фармакокинетика (З-адреноблокаторов 15
1.1.4. Фармжодинамика (З-адреноблокаторов 17
1.1.5. Применение (З-адреноблокаторов для терапии артериальной гипертензии 19
1.1.6. Применение (З-адреноблокаторов для терапии острого инфаркта миокарда 22
1.1.7. Применение (З-адреноблокаторов для терапии стенокардии 23
1.1.8. Применение [З-адреноблокаторов для терапии хронической сердечной недостаточности 26
1.2. Изофермент цитохрома Р-450 2D6 30
ЭКСШРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Клиническая характеристика больных и описание хода исследования 34
2.2. Методы исследования 37
2.3. Статистический анализ 40
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 41
3.1. Изучение влияния генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН 41
3.1.1. Определение генетического полиморфизма СYP2D6 у больных ИБС, осложненной ХСН 41
3.1.2. Динамика кдинико-гемодинамических показателей у больных ИБС, Осложненной ХСН с различными генотипами 43
3.2. Динамика концентрации метопролояа и его метаболита у больных ИБС, осложненной ХСН 47
3.3. Сопоставление результатов гено- и фенотипирования больных ИБС, осложненной ХСН 53
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 55
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 68
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 69
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 70
ПРИЛОЖЕНИЕ 82
- Клиническая фармакология б локаторов (3 -адренергических рецепторов
- Клиническая характеристика больных и описание хода исследования
- Изучение влияния генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН
- Обсуждение результатов
Введение к работе
Актуальность темы. В результате всестороннего изучения роли симтато-адреяаловой системы (САС) были выявлены механизмы участия этой системы в реакциях адаптации организма, а также в патогенезе ряда заболеваний. Все это позволило разработать и внедрить в клиническую практику лекарственные средства (ЛС), способные блокировать |3-адренорецепторы, что в конечном итоге приводит к нормализации функций организма при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. За более чем 30-летний период р-адреноблокаторы заняли прочные позиции в фармакотерапии, в первую очередь при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (стенокардия, артериальная гипертония, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность) [1,2,5].
Метопролол является кардиоселективным липофильным р-адреноблокатором. Его эффективность у больных артериальной гипертен-зией и ишемической болезнью сердца (ИБС) подтверждена в мультицен-тровых рандомизированных контролируемых исследованиях. В последние годы появились данные о том, что метопролол эффективен у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Показано, что применение метопролола снижает смертность, улучшает качество жизни, увеличивает переносимость физической нагрузки, улучшает гемодинамику, в том числе и систолическую функцию сердца у больных ХСН [6]. Самым крупным подобным исследованием является исследование MERIT-HF. Однако у ряда пациентов применение метопролола может быть ограничено нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) или невозможностью достигнуть «целевых» доз препарата, Ряд авторов полагают, что это может быть связано с межшідивидуальньїми различиями в фармакокинетике метопролола за счет изменений процессов его биотрансформации изоферментом цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6). При этом CYP2D6 является наиболее ге- нетически полиморфным изоферментом цитохрома Р-450, Известно, что у носителей «медленных» аллелей CYP2D6 AUC, Т1/25 Т^ ЛС-субстратов этого изофермента достоверно выше, чем у носителей «дикого» аллеля. Это сопровождается повышением частоты НЛР [28,103]. Данных о влиянии генетического полиморфизма CYP2D6 недостаточно. Сведения о влиянии генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетику, фар-макодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ХСН вообще отсутствуют. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Изучить влияние генетического полиморфизма изофермента 2D6 цитохрома Р-450 на фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола.
Задачи исследования
Определить динамику концентрации метопролола и его метаболита после однократного перорального приема у больных ИБС, осложненной ХСН.
Оценить фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН.
Определить генотип CYP2D6 у больных ИБС, осложненной ХСН лиц московской популяции.
Выявить особенности фармакокинетики метопролола и его метаболита у больных ИБС, осложненной ХСН в зависимости от генотипа.
Изучить особенности режима дозирования метопролола в зависимости от генотипа С YP2D6 у больных ИБС, осложненной ХСН.
Научная новизна
В проведенном исследовании впервые показано, что у больных ИБС, осложненной ХСН метопролол одинаково эффективен у больных с различным генотипом CYP2D6. В то же время показано, что поддерживающая «оттитрованная» доза препарата достоверно ниже у пациентов с генотипом CYP2D6*4/CYP2D64
Впервые показано, что при проведении острого лекарственного теста с метопрололом у больных ИБС, осложненной ХСН максимальное снижение ЧСС наблюдался у пациентов с генотипом CYP2D6*4/ CYP2D6*4.
Впервые проведено сопоставление данных индивидуальной фарма-кокинешки метопролола и его метаболита в крови у больных ИБС, осложненной ХСН с наличием или отсутствием полиморфизма ген, кодирующих выработку CYP2D6.
В ходе исследования впервые были получены данные по частотам встречаемости наиболее распространенных «медленных» аллелей гена CYP2D6 в московской популяции среди больных ИБС, осложненной ХСН.
Практическая значимость
На основании полученных результатов выработаны рекомендации для прогнозирования «целевой» дозы метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН путем идентификации «медленных» полиморфных аллелей CYP2D6.
Показана взаимосвязь между полиморфизмом CYP2D6, фармакоки-нетикой ЛС-субстратов CYP2D6 (на примере метопролола) и побочными эффектами этих препаратов. Полученные результаты обладают прогностической ценностью при лечении пациентов ЛС, метаболизирующимися CYP2D6, с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.
Внедрение в практик}7
Идентификация полиморфных аллелей CYP2D6, фармакокинетиче-ские исследования метопролола используется в лечебно-диагностической работе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, ГКБ №23 г. Москвы.
Личный вклад соискателя
Автором лично проведено обследование и лечение пациентов с ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью, осуществлен отбор проб крови для генотипирования и определения концентрации метопролола и его метаболита. Выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.); совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних заболеваний ММА им.И.М.Сеченова, Проблемной лаборатории по изучению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП (Москва, 2004 г.).
Связь задач исследовав ий с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств (номер государственной регистрации - 01.206.110468).
Публикации по работе
По результатам выполненных исследований опубликовано 4 печатных работы.
Клиническая фармакология б локаторов (3 -адренергических рецепторов
р-адреноблокаторы (БАБ) были разработаны лауреатом Нобелевской премии J.W. Black в 50-х годах XX века и применяются в клинической практике с 1970 г. За этот период была доказана эффективность этих препаратов при целом ряде распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, в числе которых следует назвать:
артериальную гипертензию,
хроническую сердечную недостаточность,
нарушения сердечного ритма,
стенокардию и
острый инфаркт миокарда [1,.
На сегодняшний день известно примерно около 30 препаратов этой группы. На Российской фармацевтическом рынке средства этой группы представлены 12 оригинальными препаратами и несколькими десятками генерических препаратов [3].
Фармакологические эффекты БАБ и их терапевтическое действие обусловлено блокадой Р-адренорецепторов (существуют также1 препараты с дополнительной al-блокирующей активностью), р-адренорецепторы располагаются в миокарде, в стенках кровеносных сосудов, в различных отделах центральной нервной системы, а также в паренхиме многих органов [4]. В состав адренергических синапсов входят как pi, так и Р2-адренорецепторы, последние также могут располагаться вне синапсов (в этом случае их стимуляция происходит под воздействием циркулирующих в крови катехоламинов). Локализация Р-адренорецепторов и эффекты, вызываемые при стимуляции этих рецепторов в различных органах перечне лены в таблице 1. Фармакологические эффекты БАБ в целом противоположны эффектам катехоламинов.
Клиническая характеристика больных и описание хода исследования
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор В.Г. Кукес) ММА им. Й.М. Сеченова (клиническая часть, фармакокинетика, отбор образцов крови для генотипирования) и в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии (зав. лабораторией - профессор Носиков В.В.) ФГУП «ГосНИИ Генетики и селекции промышленных микроорганизмов» (генотипирование).
В исследование включили 30 больных ИБС, осложненной ХСН ІІ-Ш функционального класса (по ЭТНА).
Критериями включения в исследование являлись: давность ХСН не менее 6 месяцев, стабильность состояния в течение не менее 4-х недель перед включением в исследование, ФВ ЛЖ ниже 40% по данным ЭХОКГ, наличие синусового ритма, стандартная терапия ХСН с включением ингибиторов АПФ, подписанное информированное согласие об участии в исследовании.
Критериями исключения являлись: пороки сердца (кроме относительной митральной и/или трикуспидальной недостаточности, но не более 2-й степени), острые коронарные синдромы в предшествующих 3 месяцах, тяжелые сопутствующие заболевания, сахарный диабет, наличие противопоказаний к назначению метопролола тартрата.
Диагноз ИБС устанавливали на основании анамнестических данных (перенесенный инфаркт миокарда, госпитализации по поводу других острых коронарных синдромов, стенокардия). Диагноз ХСН устанавливали на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов, включавший в себя тщательный анализ жалоб больного, результаты фшикального осмотра я данных инструментальных методик. ФК ХСН оценивали согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (NYHA). Клиническая характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 6.
Изучение влияния генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН
По результатом генотнпирования СYP2D6 больные были разделены на 3 группы:
- гомозиготы по «дикому» адлелю CYP2D6 1 (CYP2D6 !/ CYP2D6 !)-22 человека;
- гетерозигота по полиморфному «медленному» аллелю CYP2D6 4 (CYP2D6 1/CYP2D6 4)- 4 человека;
- гомозиготы по полиморфному «медленному» аллелю CYP2D6H
{CYP2D64/CYP2D64)- 4 человека.
Носителей полиморфных аллелей CYP2D6 3 и CYP2D6 5 среди пациентов найдено не было (таблица 7).
При этом статистически достоверных различий в клинико-гемодинамических показателях у пациентов трех групп до начала лечения метопрололом не отмечалось. Группы были также сопоставимы по терапии до начала лечения метопрололом.
Обсуждение результатов
Клиническая значимость полиморфизма ген, кодирующих выработку ферментов метаболизма лекарственных средств на сегодняшний день не вызывает сомнения. Количество ферментов и их изоформ велико. Подсемейство цитохрома Р-450 СУРІГО, включающее 1 изофермент - 2D6, метаболизи-рует около 30% всех известных лекарственных средств (таблица 13), среди которых нейролептики, антидепрессанты, Р-адреноблокаторы. Маркерными субстратами, используемыми для фенотипирования цитохрома 2D6 являются дебризохин (отсюда название дебризохин метаболизирующий цитохром), декстрометорфан и спартеин, а также метопролол (рисунок 6) [102].
Цитохром 2D6 в отличие от других изоферментов цитохрома Р-450, не имеет индукторов. Ряд лекарственных препаратов являются ингибиторами цитохрома 2D6 (таблица 13).
Для БАБ в целом взаимодействие с другими лекарственными средствами является важной проблемой, и это необходимо учитывать в процессе оценки их клинической эффективности и безопасности (таблица 14).
Именно для этого цитохрома наиболее выражен генетический полиморфизм. Было показано, что у "медленных" метаболизаторов по цитохрому 2D6 при применении кардиоселективного 3-адреноблокатора метопролола гораздо чаще наблюдается такой побочный эффект как бронхоспазм. Это связано с тем, что у "медленных" метаболизаторов по цитохрому 2D6 метопролол накапливается в крови в таких высоких концентрациях, при которых кардиоселективность этого препарата теряется [103].
Woottke с соавт. (2002), изучив генотип CYP2D6 у 26 пациентов с тяжелыми нежелательными лекарственными реакциями метопролола (коллапс, брадикардия, A-V блокады I и II степеней), показали, что 38% из них были гомозиготами по «медленным» аллелям гена CYP2D6. Эта частота была в 5 раз выше по сравнению с пациентами, у которых не наблюдались нежелательные лекарственные реакции при применении метопролола.
![Повышение эффективности фармакотерапии больных артериальной гипертензией с использованием фармакокинетических параметров \Nb-адреноблокаторов [Электронный ресурс]](/i/i/4481/209426.png "Повышение эффективности фармакотерапии больных артериальной гипертензией с использованием фармакокинетических параметров \Nb-адреноблокаторов [Электронный ресурс] Жамбалов Даши Баирович")
![Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4384/189940.png "Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Сараева Юлия Васильевна")
