Введение к работе
Актуальность темы. Современные методы компьютерного моделирования оказывают существенную поддержку экспериментальным исследованиям сложных биомолекулярных систем, позволяя рассчитывать геометрические параметры биомолекул, оценивать энергии различных конформаций, положения и интенсивности спектральных полос. Значительную роль в подобном моделировании занимают комбинированные методы квантовой и молекулярной механики (КМ/ММ), сочетающие в себе точность квантовых методов, необходимую для описания химических реакций в системе, и возможности молекулярно-механических подходов при моделировании систем, состоящих из десятков тысяч атомов. Разработка новых эффективных алгоритмов метода КМ/ММ, ориентированных на современные суперкомпьютеры, представляет актуальную задачу вычислительной и квантовой химии.
Основное внимание в диссертационной работе уделено новой реализации методики КМ/ММ с конформационно-подвижными эффективными фрагментами и ее применению к конкретным задачам моделирования химических превращений, включая:
реакции в растворах - моделирование реакции гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в воде,
ферментативные реакции - расщепление нейромедиатора ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой,
фотореакции в белках- декарбоксилирование зеленого флуоресцентного белка.
Каждая из рассмотренных систем представляет интерес для соответствующей области биофизики (биохимии), но для целей данной работы также важно было установить, насколько эффективно применение данной реализации метода КМ/ММ. С этой целью в ряде примеров проводилось сравнение результатов различных вариантов КМ/ММ. Во всех случаях расчеты выполнялись на суперкомпьютерных ресурсах МГУ им. М.В. Ломоносова или Российской академии наук.
Цель работы: Развитие алгоритмов комбинированного метода квантовой
и молекулярной механики (КМ/ММ), ориентированных на суперкомпьютеры, и
его применение для прогнозирования механизмов реакций, проходящих в белках
и растворах. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
-
-
Реализация метода КМ/ММ в варианте конформационно—подвижных эффективных фрагментов в программном пакете GAMESS(US).
-
Исследование механизма реакции гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в водном растворе двумя различными вариантами метода КМ/ММ.
-
Детализация механизма расщепления ацетилхолина в активном центре ацетилхолинэстеразы двумя различными вариантами метода КМ/ММ.
-
Исследование фотореакции декарбоксилирования зелёного флуоресцентного белка.
Научная новизна результатов:
-
-
-
Показано, что новый вариант компьютерной программы метода КМ/ММ с конформационно-подвижными фрагментами, реализованный в пакете GAMESS(US), демонстрирует высокую эффективность при проведении расчётов с использованием суперкомпьютеров.
-
Установлено, что реакция гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в водном растворе проходит по ассоциативному механизму через интермедиат с пентакоординированным фосфором.
-
Подтверждена гипотеза о стабильности тетраэдрического интермедиата стадии ацилирования реакции гиролиза ацетилхолина в активном центре фермента ацетилхолинэстеразы.
-
Показано, что скорость реакции декарбоксилирования зелёного флуоресцентного белка зависит от длины волны облучающего света, и реакция может происходить как по однофотонному, так и по двухфотонному механизму.
Личный вклад диссертанта заключается в сборе и анализе литературных данных, постановке задач, разработке путей решения поставленных задач, реализация алгоритмов метода конформационно—подвижных эффективных фрагментов в программном пакете GAMESS(US), проведении вычислений методами квантовой химии, комбинированными методами квантовой и молекулярной механики, интерпретации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы.
Научная и практическая значимость данной работы заключается в том, что полученные результаты позволяют детализировать механизмы ферментативных и фотохимических реакций для широкого класса белков. Результаты данной работы могут быть применены, в частности, для прогнозирования свойств новых перспективных биомаркеров на основе флуоресцентных белков, новых потенциальных ингибиторов важнейшего фермента высшей нервной деятельности - ацетилхолинэстеразы.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на международных конференциях "Ломоносов" (Москва 2009 и 2011), 7-й Всероссийской конференции "Молекулярное моделирование" (Москва 2011), IX и X ежегодных международных молодежных конференциях "Биохимическая физика" ИБХФ РАН-ВУЗы (Москва 2009, 2010), Симпозиумах "Современная химическая физика" (Туапсе 2010 и 2011), 5-й международной конференции "Параллельные вычислительные технологии (ПаВТ)" (Москва 2011), 26-й зимней школе теоретической химии (Финляндия 2010), 19-й международной конференции "Новые горизонты в исследованиях водородных связей" (Германия 2011)
Результаты опубликованы в 11 печатных изданиях, в том числе в 6 статьях в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень журналов ВАК РФ и в 5 тезисах докладов на конференциях.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка цитируемой литературы из 208 наименований. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста и включает 30 рисунков и 8 таблиц.
Похожие диссертации на Реализация алгоритмов комбинированных методов квантовой и молекулярной механики и приложения к исследованиям механизмов реакций в растворах и биологических системах
-
-
-
