ИЗУЧЕНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ МУТАЦИЙ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГЕНОМА В КЛЕТКАХ КРОВИ ПРИ БЕССИМПТОМНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ У ЖЕНЩИН Чичева Мария Михайловна

Введение к работе

Актуальность проблемы

Атеросклероз является одним из самых распространенных в наше время заболеваний и служит фундаментом большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Ранее считалось, что атеросклероз является заболеванием людей пожилого возраста. Однако в настоящее время атеросклероз все чаще поражает людей молодого возраста (Chu N.F. et al., 2011; Saukko M., Kesniemi Y.A., Ukkola O., 2010). Это свидетельствует о том, что изучение проблемы атеросклероза представляет собой одну из важнейших научных и медицинских задач.

На начальных стадиях заболевания атеросклероз распознать крайне трудно. В связи с этим имеет смысл более детальное рассмотрение нарушений липидно-белкового обмена, а также наследственных маркеров, которые являются ранними предикторами атеросклероза. Профилактика атеросклероза имеет не только медико-социальное значение, но и дает значительный материальный эффект.

Большое количество работ зарубежных и отечественных исследователей посвящено мутациям, локализованным в аутосомах (Ben Assayag E. et al., 2009; Kettunen T. et al., 2011; Kawamoto R. et al., 2001; Sawabe M. et al., 2009 и др.). И всего несколько работ посвящено мутациям митохондриального генома (Nomiyama T. et al., 2004; Желанкин А.В. с соавт., 2011). При этом, в основном, исследовались обширные делеции, приводящие к полной дисфункции митохондриальной хромосомы (Botto N. et al., 2005; Bhat H.K. et al., 1999;).

Материнский тип наследования митохондриальных патологий делает приоритетными исследования, проведённые на выборках добровольцев женского пола.

В связи с вышесказанным не вызывает сомнений актуальность изучения мутаций митохондриальных генов на предмет ассоциации с бессимптомным атеросклерозом у женщин.

Цель исследования

Выявление патогенетической роли мутаций митохондриального генома клеток крови в формировании бессимптомных атеросклеротических поражений сонных артерий у женщин.

Задачи исследования

1. Сформировать выборку женщин с различной степенью выраженности доклинического атеросклероза сонных артерий по данным ультросонографического исследования для создания банка образцов ДНК клеток крови.

2. Изучить взаимосвязь традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний со степенью выраженности доклинического атеросклероза в исследуемой выборке.

3. Определить степень гетероплазмии тех мутаций митохондриального генома, для которых ранее была выявлена ассоциация с различными заболеваниями и синдромами у человека.

4. Изучить ассоциацию степени гетероплазмии по данным мутациям с толщиной интимо-медиального слоя сонных артерий как маркером бессимптомного атеросклероза.

5. Идентифицировать мутации митохондриального генома, достоверно связанные с формированием бессимптомного атеросклероза у женщин.

Научная новизна

Впервые в клинико-эпидемиологическом исследовании успешно использован оригинальный метод количественной оценки мутантного аллеля митохондриального генома, позволяющий изучать ассоциации митохондриальных мутаций с болезнями человека.

Установлено, что женщины с различной выраженностью атеросклероза сонных артерий по результатам ультрасонографического обследования сонных артерий могут различаться по степени гетероплазмии мутаций митохондриального генома.

Показано, что ряд мутаций митохондриального генома (G13513A, C3256T, G14709A, G14846A и G12315A) достоверно ассоциирован со степенью атеросклеротических поражений среди женщин без проявления симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Обнаружены новые мутации митохондриального генома 5132insA, 5132delA, 9537insСC и 9537delC, ранее не описанные в литературе.

Практическая значимость

В работе предложена методика исследования, позволяющая идентифицировать мутации митохондриального генома с целью определения генетического риска сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц. Описанный методологический подход показал свою перспективность для массового обследования.

Результаты проведённой работы наглядно демонстрируют значимость детекции уровня гетероплазмии мутаций митохондриального генома для идентификации предрасположенности к атеросклерозу. Ранняя диагностика такой предрасположенности позволит обследованному человеку сделать выбор в пользу более тщательной профилактики данного заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У женщин с бессимптомным атеросклерозом наблюдаются отличия в уровне гетероплазмии по мутациям C3256T, G14709A, G12315A, G13513A и G14846A митохондриального генома, что может свидетельствовать о патогенетической роли данных мутаций в атерогенезе.

2. Высокий уровень гетероплазмии по мутациям C3256T, G14709A и G12315A ассоциирован с патологическим увеличением толщины интимо-медиального слоя (ТИМ), что свидетельствует об их проатерогенной роли.

3. Патологическое увеличение ТИМ демонстрирует ассоциацию с низким уровнем гетероплазмии по мутациям G13513A и G14846A, что свидетельствует об их антиатерогенности.

4. Генетическая предрасположенность к атеросклерозу определяется не отдельными мутациями, а суммарной нагрузкой митохондриального генома, обусловленной различными сочетаниями проатерогенных мутаций C3256T, G14709A и G12315A и антиатерогенных мутаций G13513A и G14846A.

Внедрение результатов исследования в практику

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 - в изданиях, рецензируемых ВАК РФ, и 1 - в иностранном журнале с импакт-фактором 4,4.

Полученные результаты в дальнейшем планируется использовать с целью разработки тест-систем для ранней генетической диагностики предрасположенности к атеросклерозу, а также для разработки инновационных методов генотерапии атеросклеротических поражений.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на межлабораторной конференции ФГБУ Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии РАМН, протокол № от 1 февраля 2013 г.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения и обсуждения полученных результатов, выводов, заключения и приложения.

Работа изложена на страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 7 рисунков.

Похожие диссертации на ИЗУЧЕНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ МУТАЦИЙ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГЕНОМА В КЛЕТКАХ КРОВИ ПРИ БЕССИМПТОМНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ У ЖЕНЩИН

Мутации митохондриального генома лейкоцитов крови при атеросклерозе сонных артерий и ишемической болезни сердца у человекаЖеланкин, Андрей Викторович

Роль внутриклеточных газовых трансмиттеров в молекулярных механизмах реализации апоптоза опухолевых клеток кровиТаширева, Любовь Александровна

Клиническое значение традиционных факторов риск и маркеров воспаления в развитии атеросклероза у женщин с системной красной волчанкойПанафидина Татьяна Александровна

Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, и генерализованного остеопороза у женщин в постменопаузальном периодеСкрипникова Ирина Анатольевна

Остеопороз и атеросклероз: маркеры активации эндотелия сосудов и провоспалительные цитокины у женщин в постменопаузальном периодеНовикова Инна Викторовна

Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных равматоидным артритомСинеглазова, Альбина Владимировна

Оценка репродуктивного здоровья на основе изучения качества жизни женщин фертильного возраста [Электронный ресурс]Кусмарцева Ольга Федоровна

Комплексное изучение медико-социальных проблем здоровья женщин старше трудоспособного возрастаЛавлинская Людмила Ивановна

Изучение Р2-рецепторов в матке беременных женщин [Электронный ресурс]Зайцев Александр Петрович

Прогнозирование течения родов у беременных женщин, проживающих в условиях антропогенного загрязнения, на основании изучения клинико-морфологического состояния фетоплацентарного комплекса при доношенноПогребная Ирина Алексеевна