Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Экспериментальное обоснование использования липосомальной формы эмоксипина (производного 3-оксипиридина)для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда Торопова, Яна Геннадьевна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Торопова, Яна Геннадьевна. Экспериментальное обоснование использования липосомальной формы эмоксипина (производного 3-оксипиридина)для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда : диссертация ... кандидата биологических наук : 14.03.03 / Торопова Яна Геннадьевна; [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т эксперим. медицины Сев.-Зап. отделения РАМН].- Кемерово, 2013.- 116 с.: ил. РГБ ОД, 61 13-3/910

Введение к работе

Актуальность работы. Ишемическая болезнь сердца является одной из главных причин инвалидизации и смертности населения развитых стран. Одним из основных методов лечения ишемической болезни сердца является проведение шунтирующих операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. Однако тотальная ишемия и реоксигенация (реперфузия), сопровождающие искусственное кровообращение, провоцируют повреждения эндотелия коронарных сосудов и клеток миокарда, что может приводить к таким взаимосвязанным и клинически значимым изменениям, как гибель кардиомиоцитов, неполное восстановление коронарного кровотока, «станни-рование» миокарда и в конечном счете нарушение сократимости (сократительной дисфункции) (Turer А. Т. et al, 2010). В связи с этим особое значение приобретает эффективность интраоперационной защиты миокарда.

Поскольку в развитии ишемического и реперфузионного повреждения миокарда особую роль играет активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения активности защитных антиоксидантных ферментных систем (окислительный стресс) (Schulz R. et al., 2004; Меньшикова Е. Б. и др., 2008), нивелирование дисбаланса антиоксидантной системы является одним из направлений возможного терапевтического воздействия. Патогенетически обоснованным в данном случае представляется использование средств фармакологической коррекции окислительного стресса - экзогенных антиоксидантов (Besse S. et al, 2006).

Многочисленные исследования в области антиоксидантной защиты не позволяют сделать однозначные выводы о целесообразности применения антиоксидантов при заболеваниях, сопровождающихся окислительным стрессом (Holger К. et al, 2004; Seo М. Y. et al, 2002). Во многих экспериментальных исследованиях была продемонстрирована эффективность использования антиоксидантных препаратов при заболеваниях, в которых окислительный стресс играет значительную патогенетическую роль (Неверов И. В., 2001; Kaikkonen J. et al., 2001;). Однако в ряде исследований была установлена не только неэффективность применяемых антиоксидантов, но и их способность оказывать негативный прооксидантный эффект (Ланкин В. 3. и др., 1999; Dyatlov V. A. et al., 1998; Ohshima Н. et al., 1998). Поскольку определяющим фактором проявления антиоксидантами прооксидантного эффекта является концентрация самого антиоксиданта (Bouayed, J. and Bohn, 2010), одной из возможных причин неоднозначности полученных результатов может быть неправильный выбор величин вводимых доз антиоксиданта.

Такая ситуация диктует необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на изучение механизмов реализации кардиопротективного эффекта антиоксидантов и разработку их новых лекарственных форм, обеспечивающих возможность снижения терапевтически активных доз с параллельным нивелированием побочных эффектов.

В ряде отечественных экспериментальных и клинических исследований продемонстрирована высокая эффективность препаратов производных 3-оксипиридинов для снижения выраженности окислительного стресса, в том

числе при ишемии-реперфузии миокарда (Танашян М. М. и др., 2006; Сыренский А. В. и др., 2008; Поллумиксов В. Ю. и др., 2004; Голиков А. П., 2005). Классическим представителем производных 3-оксипиридина является препарат эмоксипин, разрешенный к использованию в кардиологической практике при остром инфаркте миокарда для профилактики синдрома реперфузии и при нестабильной стенокардии (Машковский М. Д., 2000; Приказ минздравмедпрома РФ, 2007; Государственный реестр лекарственных средств, 2004). Эмоксипин обладает широким спектром биологического действия и выраженной антиоксидантной активностью, подтвержденной рядом научных работ (Мезен Н. П., 2006; Голиков А. П. и др., 1990; Афанасьев С. А. и др., 1994).

В качестве возможного способа его использования можно рассматривать целенаправленную доставку эмоксипина в виде липосомальной формы к очагам, пораженным в результате ишемии-реперфузии (Сейфулла Р. Д., 2010; Landi-Librandi А. P. et al., 2011; Zacharias Е. Suntres, 2011; Юлиш Е. И. и др., 2008).

Липосомальная форма лекарственных препаратов обладает рядом фармакологических преимуществ перед свободными формами лекарств. Доказано, что включение лекарственного вещества в состав липосом позволяет увеличить его биодоступность за счет направленного транспорта к участкам, нуждающимся в фармакологической коррекции и внутриклеточной доставке, что позволяет снижать дозу препарата с сохранением его терапевтического эффекта (Zacharias Е. Suntres, 2011; Song Н. et al., 2006; Жигальцев И. В. и др., 1999). Кроме того, известно, что липиды, входящие в состав липосом, могут замещать поврежденные в результате ишемии и реперфузии эссенциальные фосфолипиды мембран, оказывая тем самым протективный эффект (Ипатова О. М., 2005).

Цель исследования: изучить эффективность применения липосомальной формы эмоксипина (производного 3-оксипиридина) в экспериментальной терапии ишемии и реперфузии миокарда.

Задачи исследования:

  1. Определить оптимальный размер «пустых» липосом для направленного транспорта производных 3-оксипиридина (на примере эмоксипина) и реализации кардиопротективного эффекта при тотальной нормотермической ишемии и реперфузии миокарда на модели изолированного сердца крысы.

  2. Оценить степень повреждения миокарда в реперфузионном периоде тотальной нормотермической ишемии на фоне интракоронарного введения липосомальной формы эмоксипина.

  1. Оценить активность антиоксидантной системы миокарда в реперфузионном периоде тотальной нормотермической ишемии в условиях кардиопротекции липосомальной формой эмоксипина.

  2. Изучить влияние липосомальной формы эмоксипина на восстановление коронарного кровотока в реперфузионном периоде тотальной нормотермической ишемии.

  3. Изучить влияние липосомальной формы эмоксипина на восстановление сократительной и насосной функций миокарда в условиях тотальной нормотермической ишемии и реперфузии.

Новизна исследования

Установлены основные механизмы формирования толерантности миокарда к повреждающему воздействию ишемии и реперфузии в условиях кардиопротекции липосомальной формой эмоксипина.

Оценена зависимость кардиопротективного эффекта от дозы антиоксиданта в составе липосом на модели изолированного сердца крысы в условиях ишемии и реперфузии.

Доказана возможность использования липосомальной формы эмоксипина для коррекции ишемического и реперфузионного повреждения миокарда на модели изолированного сердца крысы.

Практическая значимость работы

Определен оптимальный размер «пустых» липосом (не более 50 нм) для оказания кардиопротективного эффекта и обеспечения направленного транспорта эмоксипина в миокард, находящийся в условиях тотальной нормотермической ишемии и реперфузии.

Установлено положительное влияние липосомальной формы эмоксипина в отношении ишемических и реперфузионных повреждений миокарда.

В результате исследования определена оптимальная лекарственная форма эмоксипина для оказания кардиопротективного эффекта в отношении ишемизированного и реперфузируемого миокарда.

Полученные результаты могут явиться основой для разработки протоколов применения липосомальной формы эмоксипина, направленных на коррекцию ишемических и реперфузионных повреждений миокарда.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Интракоронарное введение липосомальной формы эмоксипина в период ишемии приводит к повышению резистентности миокарда к повреждающему действию ишемии и реперфузии. Наиболее эффективно использование липосом размером не более 50 нм.

  2. Липосомальная форма эмоксипина в низкой концентрации (0,1 мг/мл) обладает антиоксидантным эффектом, в то время как более высокая (0,25 мг/мл) предположительно оказывает незначительное прооксидантное действие. При применении препарата в концентрации 0,25 мг/мл гибель кардиомиоцитов в период реперфузии происходит преимущественно за счет некроза. Введение меньших концентраций липосомальной формы эмоксипина (0,1 мг/мл) способствует переключению механизма гибели кардиомиоцитов с некроза на апоптоз.

  3. В основе кардиопротективного эффекта 0,1 мг/мл липосомальной формы эмоксипина лежит снижение интенсивности процессов перекисного окисления липидов. Восстановление функционирования миокарда на фоне введения липосомальной формы 0,1 мг/мл эмоксипина происходит за счет снижения влияния свободных радикалов на мембраны кардиомиоцитов, что обеспечивает их структурную целостность, и эндотелиальной NO-синтазы, что обеспечивает восстановление коронарного кровотока в периоде реперфузии.

Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 15 работ в журналах, материалах научных съездов и конференций (из них

5 статей в журналах, рецензируемых ВАК). Список прилагается.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Второй научной сессии молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2012 г.); на VIII международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Крым, Украина, 2012 г.); на IV съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике» (Кемерово, 2011 г.); на II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011 г.); на III Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2012 г.).

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 9 таблиц, 11 рисунков. Указатель литературы включает 174 работы (из них 103 - зарубежные).

Похожие диссертации на Экспериментальное обоснование использования липосомальной формы эмоксипина (производного 3-оксипиридина)для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда