Введение к работе
Актуальность исследования. Атрофический процесс в слизистой оболочке желудка ассоциируется, прежде всего, с хроническим атрофическим гастритом, который, с одной стороны, является частным проявлением общепатологического процесса «атрофия», с другой – заболеванием, занимающим центральное место в каскаде желудочного канцерогенеза Р. Correa (1992). Последнее определяет актуальность проблемы и ХАГ, и атрофии в целом, считающейся для многих тканей-мишеней предопухолевым процессом, но остающейся далеко не изученным феноменом (P. Картер, 1987; Д.С. Саркисов, 1993; А.А. Галицкий, 2001; Л.А. Наумова, С.В. Пушкарев, 2010).
Хронический гастрит, исходом которого становится атрофия СОЖ, является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний и составляет в структуре заболеваний желудка 80-85%. Частота ХГ нарастает с возрастом, встречаясь у пожилых людей почти в 100% случаев (В.П. Салупере, 1978; П.Я. Григорьев и соавт., 1988; Е.С. Рысс, 1999; В.В. Чернин, 2006; А.Н. Петровский, 2011).
Характеризуясь непрерывно рецидивирующим течением с прогрессирующим нарушением структуры и функции СОЖ, хронический гастрит сопровождается значительным снижением качества жизни больных, что ставит его в ряд важнейших медико-социальных проблем практического здравоохранения и определяет поиск новых подходов к выяснению причин его возникновения, профилактике и лечению (В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 2001; И.В. Маев и соав., 2002; В.В. Чернин, 2006).
Развитие ХГ связывают с действием широкого спектра экзо- и эндогенных факторов, определяющих столь же разнообразные патогенетические механизмы нарушения процессов регенерации в СОЖ, или развития дисрегенерации (Г.И. Дорофеев, В.М. Успенский, 1984; П.Я. Григорьев и соавт., 1988; Е.К. Баранская, В.Т. Ивашкин, 2002; В.В. Чернин, 2006; Р. Correa, 1983; 1995; M.N. Weck et al., 2007).
Игнорирование мультифакториальности ХГ, ассоциирование его исключительно с H. pylori-инфекцией, использование стандартных схем эрадикации H. pylori не привели к существенному снижению заболеваемости (В.В. Чернин, 2006; А.Н. Петровский, 2011). Патология СОЖ не может рассматриваться вне контекста концепции пограничных эпителиев организма, строение и функционирование которых базируется на эпителио-стромальных отношениях. Ведущую роль в последних играет система соединительной ткани, обладающей пластической, морфогенетической и защитной функциями и выступающей своеобразной морфофункциональной подложкой для эпителия, которая определяет не только процессы физиологической и репаративной регенерации СОЖ, но и желудочный канцерогенез (Л.А. Наумова, С.В. Пушкарев, 2009; D. Coradini et al., 2011).
К одной из важных характеристик эпителио-стромальных отношений относится состояние системы TGF-TGFR1. Являясь полипептидным клеточным регулятором, TGF участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, процессах репарации, апоптоза, клеточной миграции и адгезии, продукции экстрацеллюлярного матрикса. Дисбаланс в системе TGF-TGFR1 может ассоциироваться с прогрессированием атрофических изменений и играть ключевую роль в возникновении многих форм рака (G.C. Blobe et al., 2000; E. Gasgow, I. Hishra, 2007; M. Helfs et al., 2007).
Характер эпителио-стромальных отношений во многом, на наш взгляд, определяет дальнейшие морфогенетические потенции атрофического процесса, а понимание морфогенетических вариантов последнего - особенности лечения.
Цель исследования – изучить возможные механизмы нарушения эпителио-стромальных отношений при различных патогенетических вариантах атрофического процесса в слизистой оболочке желудка.
Основные задачи, поставленные в работе:
-
Изучить особенности клинико-эндоскопических проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка при Helicobacter pylori-негативном и -позитивном атрофическом гастрите.
-
Изучить особенности структурно-функциональных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка при Helicobacter pylori-негативном и -позитивном атрофическом гастрите.
-
Выявить возможные механизмы изменения эпителио-стромальных отношений в слизистой оболочке желудка по оценке состояния системы трансформирующий фактор роста бета – рецепторы к нему 1 типа и пролиферативной активности эпителиоцитов при Helicobacter pylori-негативном и -позитивном атрофическом гастрите.
-
Выделить клинические и структурно-функциональные критерии различных патогенетических вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка.
Научная новизна. Показано, что при общей характеристике атрофии СОЖ как выраженного дисрегенераторного процесса, существуют особенности ее клинических и структурно-функциональных проявлений, на основании которых выделены два варианта морфогенеза атрофических изменений в СОЖ - эндогенный и смешанный.
Клинически оба морфогенетических варианта атрофического процесса в СОЖ ассоциируются с высокой частотой разнообразной сопутствующей патологии (признаки системной недифференцированной дисплазии СТ, эндокринопатии, хронические инфекции и др.), характер которой не исключает ее участия в развитии нарушений процессов регенерации в СОЖ. При этом первый вариант развивается при отсутствии H. pylori-инфекции, характеризуется выраженной клинической симптоматикой и высокой частотой системности атрофического поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, вероятно, отражающей системоорганную несостоятельность процессов регенерации. Второй вариант отличается наличием H. pylori-инфекции, длительных погрешностей в питании, высокой частотой дуоденогастрального рефлюкса как патогенетического механизма «химического» гастрита.
Структурно эндогенный вариант морфогенеза атрофического процесса в СОЖ характеризуется преобладанием дисрегенераторных изменений в теле желудка в виде выраженной тенденции к функциональной (мукоидизация и кистозная трансформация желез) и структурной атрофии желез (уменьшение плотности желез), изначально преобладающей по малой кривизне, при сохраняющейся тенденции к гиперплазии в покровно-ямочном эпителии.
К особенностям второго варианта морфогенеза атрофического процесса в СОЖ относится преобладание дисрегенераторных изменений в антральном отделе желудка в виде тенденции к атрофии (уменьшение толщины СОЖ и плотности желез с высокой частотой формирования лимфоидных фолликулов) и одновременно - к гиперплазии и кишечной метаплазии железистого эпителия.
Впервые показано, что оба морфогенетических варианта атрофического процесса характеризуются наличием в стромальном компартменте СОЖ дисбаланса в системе TGF-TGFR1, который может быть важным патогенетическим механизмом прогрессирования атрофических изменений в СОЖ; при втором варианте этот дисбаланс также выражен в железистом компартменте СО антрального отдела желудка за счет выраженного снижения TGFR1, где он ассоциируется с большей частотой и выраженностью признаков дисрегенераторных изменений.
Показано, что дисбаланс в системе TGF-TGFR1 обусловлен высокой экспрессией TGF и снижением уровня экспрессии TGFR1, преимущественно в клетках лимфоидного инфильтрата собственной пластинки, что может свидетельствовать о функциональной несостоятельности лимфоцитов, как следствие – несостоятельности лимфо-эпителиального взаимодействия и осуществления трофической и морфогенетической функции лимфоцитов, и являться еще одним важным патогенетическим механизмом нарушения клеточной дифференцировки и прогрессирования атрофического процесса в СОЖ.
Описаны клинико-эндоскопические и морфологические особенности каждого из морфогенетических вариантов АП. Систематизирован спектр структурных изменений при атрофии СОЖ, характеризующих ее как выраженный дисрегенераторный процесс. Показана возможность визуальной оценки степени выраженности дисрегенераторных изменений по условной 6-балльной шкале при световой микроскопии гастробиоптатов.
Практическая значимость. Полученные в работе данные позволяют дифференцировать в клинической практике различные варианты морфогенеза атрофического процесса в СОЖ, объединяемые общим эндоскопическим диагнозом «хронический атрофический гастрит», оценивать его выраженность (стадию) и формировать группы риска развития рака желудка. Выделение различных пато- и морфогенетических вариантов атрофического процесса в СОЖ обусловливает необходимость разработки индивидуального диагностического алгоритма и принципиально различной тактики патогенетической терапии в каждом конкретном случае.
Предложенная оценочная шкала позволяет характеризовать степень выраженности атрофического процесса в СОЖ, начиная со стадии ранних изменений – функциональной атрофии и может быть использована при формировании групп риска по развитию рака желудка.
Положения, выносимые на защиту:
-
Атрофический процесс в слизистой оболочке желудка, как не ассоциированный, так и ассоциированный с Helicobacter pylori-инфекцией характеризуется высокой частотой разнообразной сопутствующей патологии, отражающей широкий спектр возможных эндо- и экзогенных причин его развития.
-
При стереотипности отдельных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка в изучаемых группах выявлены различия клинических проявлений, а также топографии, частоты и выраженности структурных изменений, отражающие существование его различных морфогенетических вариантов.
-
Атрофия слизистой оболочки желудка характеризуется как выраженный дисрегенераторный процесс с развитием двух противоположных тенденций в перестройке слизистой – к атрофии и очаговым гиперпластическим изменениям и сопровождается дисбалансом в системе TGF-TGFR1 с изменениями пролиферативной активности эпителиоцитов; дисбаланс в системе TGF-TGFR1 может быть одним из важных механизмов нарушения эпителио-стромальных отношений в патогенезе выделенных морфогенетических вариантов атрофического процесса
Апробация диссертации. Основные положения диссертации и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на XI Региональной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2009); III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (Санкт – Петербург, 2009); V Международной (ХIV Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2010); Международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию медицинского образования в ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО-Югры», «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (Сургут, 2010); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск 2011); XII Окружной конференции молодых ученых Ханты-Мансийского автономного округа-Югры «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2011).
Декларация личного участия автора. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по профилю диссертационного исследования. Лично проведен анализ и обработка историй болезни пациентов при ретроспективном исследовании; автор активно участвовал в проведении патоморфологического и иммуногистохимического исследований, полностью провел статистическую обработку данных. Доля личного участия соискателя в совместных публикациях составляет 70-80%.
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунками, в том числе 20 микрофото, 15 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, главы обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 172 источника, из которых 107 работ отечественных и 65 иностранных авторов.
