Введение к работе
Актуальность исследования. К числу наиболее значимых направлений современной медицины относятся исследования закономерностей канцерогенеза и возможной фармакологической коррекции развития злокачественных новообразований. (Анисимов В.Н., 2008). Важно отметить, что любая из стадий канцерогенеза является потенциально реверсибельной, и воздействие на эти стадии будет иметь значительно больший успех, нежели воздействие на уже сформировавшуюся опухоль. Особая роль в процессе канцерогенеза принадлежит ангиогенезу, который играет ведущую роль в пролиферации солидных опухолей и метастазировании (Ferrara N., 2002).
Пролиферативная способность клеток опухоли не только мишень для изыскания новых лекарственных химиотерапевтических средств и совершенствования известных методов лечения злокачественных новообразований, но и достоверный непосредственный морфологический критерий эффективности терапии, а также один из ведущих показателей степени патоморфоза.
В настоящее время установлена ведущая роль свободнорадикалыюго механизма повреждения клеточных структур при ряде патологических процессов, в том числе и неопластических. Общеизвестно, что злокачественный клеточный рост сопровождается образованием свободных радикалов кислорода.
В последние годы большое внимание уделяется изучению биологических эффектов гормона эпифиза - мелатонина и антидиабетического бигуанида -метформина. Данные препараты обладают широким спектром физиологических влияний (Комаров Ф.И. и соавт., 2004; Claustrat В. et al., 2005; Арушанян Э.Б., 2005; Anisimov V.N.et al., 2006; Анисимов СВ. и соавт., 2002; Anisimov S.V., Popovic N., 2004). Основными функциями мелатонина в организме являются биоритмологическая, антиоксидантная и иммуномодулирующая. Кроме того, мелатонин является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов (Комаров Ф.И. и соавт., 2004). В литературе имеются данные об ан-
тиокислительном действии антидиабетических бигуанидов (Anisimov V.N. et al., 2006), их прямом действии на митохондрии (Анисимов СВ. и соавт., 2002).
Несмотря на то, что противоопухолевая активность метформина и мела-тонина известна довольно давно, в течение длительного периода времени их действие изучалось только in vitro на культурах опухолевых клеток различного гистогенеза (Cos S., Sanchez-Barcelo E.J., 2000). Изучение механизмов антиканцерогенного действия мелатонина и метформина, их влияние на процессы опухолевого роста и неоангиогенеза, на модели индуцированного канцерогенеза, а также исследование их совместного влияния является актуальным направлением современной экспериментальной онкологии.
Цель исследования. Изучение патофизиологических механизмов онко-статического действия мелатонина и метформина в условиях экспериментального опухолевого роста.
Основные задачи исследования.
-
Изучение влияния мелатонина и метформина на частоту, множественность и размеры опухолей кожи, индуцированных бенз(а)пиреном у мышей.
-
Оценка влияния мелатонина и метформина на динамику морфологических изменений в ткани изучаемых опухолей.
-
Исследование воздействия мелатонина и метформина на процессы ангиогенеза в ткани экспериментальных неоплазий.
-
Изучение влияния метформина и мелатонина на пролиферативную активность в опухолевой ткани.
-
Исследование влияния мелатонина и метформина на выживаемость опухоленосителей и средний латентный период развития опухолей в условиях индуцированного канцерогенеза.
Научная новизна. В работе впервые проведено сравнительное исследование влияния мелатонина и метформина на индуцированный опухолевый рост in vivo, продемонстрировано ингибирующее действие изучаемых препаратов на развитие опухолей кожи и их метастатическую активность. Представлена мор-
фологическая характеристика изменений при использовании препаратов метаболического типа действия на бснз(а)пиреновой модели опухолей кожи.
Показано достоверное снижение абсолютного числа новообразований кожи при использовании в эксперименте мелатонина и метформина - препаратов, обладающих антиоксидантной активностью.
В работе впервые дана оценка динамики процессов ангиогенеза и проли-феративной активности в опухолевой ткани при использовании мелатонина и метформина в условиях экспериментальных неоплазий.
Проанализировано действие применяемых препаратов на выживаемость опухоленосителей и средний латентный период развития опухолей.
Научно-практическая значимость. Результаты проведенных исследований расширяют представления о морфофункциональных особенностях экспериментальных неоплазий.
Полученные результаты могут быть использованы для дальнейшего экспериментального исследования антиканцерогенного, антиангиогенного и анти-пролиферативного действия мелатонина и метформина. Данные проведенных исследований могут быть использованы в системе практического здравоохранения, организации помощи онкологическим больным, разработок рекомендаций по применению мелатонина и метформина с целью профилактики и в составе комплексной терапии новообразований.
Основные положения, выносимые на защиту. Применение мелатонина и метформина при индуцированном бенз(а)пиреном опухолевом росте у мышей значительно уменьшает общую частоту развития опухолей кожи, снижает количество злокачественных неоплазий и их способность к метастазированию, угнетает процессы ангиогенеза и пролиферативную активность в тканях экспериментальных опухолей.
Внедрение результатов исследования в практическую деятельность. Работа выполнялась в соответствии с научной тематикой кафедры патологии с курсом патологической физиологии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Изучение антиканцерогенного действия анти-
оксидантов. Использование антиоксидантов с целью лечения онкологических заболеваний и профилактики побочных эффектов химиотерапии злокачественных опухолей». Номер государственной регистрации 01200004102.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры патологии с курсом патологической физиологии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.
Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XXXV - XXXIX научно-практической конференции Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева «Ога-ревские чтения» (Саранск, 2007 - 2011); XII - XVI Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2007 - 2011); VIII - XI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007 - 2010); XVI межрегиональной научной конференции памяти академика Н.И. Бурденко «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения» (Пенза, 2008); 4-й, 5-й и 6-й Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, ФГУ-НИИ онкологии Росмедтехнологий им. Н.Н. Петрова, 2008 - 2010); VII - X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008 - 2011);
Публикации. По теме диссертационного исследования имеется 28 публикаций, в том числе 3 - в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.
Структура и объем диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, главы, в которой анализируются результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка реферированной литературы, включающего в себя 294 научных источника, в том числе 214 зарубежных. Материал диссертации изложен на 147 страницах текста компьютерного набора, документирован 9 таблицами, иллюстрирован 11 диаграммами и 45 рисунками.
