Введение к работе
Актуальность проблемы
Ожирение, особенно абдоминальное, ассоциировано с наиболее распространенными хроническими неинфекционными заболеваниями человека, такими как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа, неалкогольная жировая дистрофия печени, онкологические заболевания и т.д. (Ожирение…, 2006; Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 2010; Zimmet P. et al., 2003; Chlebowski R.T., 2005; Lorincz A.M., Sukumar S., 2006; Ritchie S.A., Connell J.M., 2007; Bray G.A. et al., 2008; Alberti K.G.M.M. et al., 2009). С хроническими неинфекционными заболеваниями связана большая часть случаев инвалидизации и смертности населения развитых стран (James W.P.T. et al., 2004; Lewington S. et al., 2007). Ожирение также ассоциировано с нарушениями репродуктивного здоровья у лиц обоего пола (Адамян Л.В., Сухих Г.Т., 2007; Геворкян М.А., 2008; Li Ch et al., 2010), что влечет за собой расстройства половой функции, угнетение физической, сексуальной и эмоциональной активности, снижение качества жизни женщин и мужчин. Нарушения гормональной регуляции при этом негативно влияют на углеводный и жировой обмен, усиливая риск развития сахарного диабета 2 типа, ишемической болезни сердца и других заболеваний (Фролов Д.С. и др., 2011; . et al., 2003; Dhindsa S. et al., 2010).
Исследования последних лет поставили вопрос о причастности жировой ткани к эндокринным органам. Так, показано, что в клетках жировой ткани синтезируются факторы, обладающие эндокринным, паракринным и аутокринным действием (Шварц В., 2009; Kershaw E.E., Flier J.S., 2004; Koerner A. et al., 2008). Жировая ткань синтезирует ряд пептидных гормонов, включая лептин, адипонектин, резистин, а также цитокины, факторы роста и другие соединения. Изучают их роль в развитии ожирения, инсулинорезистентности, воспаления и атерогенеза (Гончаров Н.П., 2009; Шварц В., 2009; Meier U., Gressner A.M., 2004). Жировая ткань является местом метаболизма стероидных гормонов (Tomlinson J.W. et al., 2004; White P.C., 2005; Dieudonne M.N. et al., 2006). В адипоцитах происходит ароматизация андрогенов, в частности, тестостерона и андростендиона в эстрадиол и эстрон (Wajchenberg B.L., 2000), трансформация кортизола в кортизон (Nieuwenhuizen A.G, Rutters F., 2008; Stimson R.H. et al., 2009).
В клинической медицине ожирение рассматривают как полиэтиологическое заболевание, при этом первичное ожирение алиментарно-конституциональной природы является наиболее распространенным и встречается в 70–85 % случаев. Развитие первичного ожирения может быть обусловлено действием как эндогенных (генетических, физиологических, поведенческих), так и экзогенных (образ жизни, неадекватное питание, социальный статус, экономическое благополучие) факторов. Их действие направлено на баланс процессов «энергопотребление – энерготраты». При ожирении этот баланс смещен в сторону абсолютного или относительного превалирования энергопотребления над энерготратами (Дедов И.И., 2004; Вознесенская Т.Г., 2006; Bjorntorp P., 2001; Bose M. et al., 2009).
Первичное ожирение алиментарно-конституциональной природы включает андроидное (абдоминальное, висцеральное, центральное, верхний тип, форма яблока) и гиноидное (ягодично-бедренное, подкожное, периферическое, нижний тип, форма груши) ожирение (Ожирение …, 2006). Соотношение встречаемости андроидного и гиноидного ожирения зависит от пола и возраста. У женщин репродуктивного возраста частота случаев андроидного и гиноидного ожирения приблизительно одинакова (Астраханцева Э.Л. и др., 2004).
Внимание специалистов привлекает в основном андроидное ожирение, поскольку именно оно выступает независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа, атеросклероза и других состояний, ускоряющих процессы старения организма (Alberti K.G.M.M. et al., 2005; Ritchie S.A., Connell J.M., 2007). Андроидное ожирение является частой причиной ановуляторного бесплодия и невынашивания беременности (Адамян Л.В., Сухих Г.Т., 2007; Геворкян М.А., 2008).
Гиноидное ожирение рассматривают преимущественно с позиций решения косметических проблем, поскольку на начальных стадиях накопления избыточной массы жировой ткани выраженных нарушений углеводно-жирового обмена у женщин с этим типом ожирения практически не встречается (Heitmann B.L., Frederiksen P., 2009). Работами последних лет, наоборот, показано, что наличие жировой ткани, определяющей гиноидную фигуру у женщин, может предохранять их от развития метаболических нарушений, хронических неинфекционных заболеваний и поддерживать репродуктивное здоровье (Lissner L. et al., 2001; Heitmann B.L. et al., 2004; . et al., 2010). Накопление подкожной жировой ткани не только определяет начало и поддержание репродуктивной функции у женщин, но и обеспечивает потребности беременности (. et al., 2003).
Несмотря на интерес к изучению ассоциации разных типов ожирения с физиологическими и патологическими состояниями, вопросам эндокринно-метаболических и психофизиологических механизмов формирования андроидного и гиноидного типов первичного ожирения алиментарно-конституциональной природы уделяют крайне мало внимания. Это привело к тому, что, несмотря на кажущуюся очевидность в вопросах лечения ожирения, его эффективность остается низкой. В то же время результаты исследований патогенеза ожирения как системного патологического процесса позволят получить новые фундаментальные знания об особенностях механизмов развития и устойчивости к лечению разных типов первичного ожирения, а, следовательно, и разработать подходы к повышению его эффективности.
При разработке лечебных процедур не учитывают также еще один важный момент. В ответ на проводимое лечение, как правило, включающее ограничение поступления энергетических субстратов, в организме развивается комплекс компенсаторно-приспособительных процессов, в основе которых лежит реакция эндокринных систем, участвующих в регуляции энергетического обмена, таких как вагоинсулярная и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная. Сведений о реактивности этих эндокринных систем у людей с разными типами ожирения мало, в то же время совершенно очевидно, что, не учитывая их реактивности на корригирующие воздействия, нельзя предотвратить рецидив патологического процесса. Все сказанное определило цель и задачи диссертационного исследования.
Цель исследования: изучить патогенетические особенности первичного ожирения и его типов у женщин репродуктивного возраста, их связь с нарушениями в сердечно-сосудистой системе и фертильностью, разработать индивидуализированные программы коррекции массы тела.
Задачи исследования
1. Определить конституциональные особенности, топографию и степень накопления жировой ткани у женщин с первичным ожирением антропометрическими методами; дать сравнительную характеристику андроидному и гиноидному типам ожирения в зависимости от массы тела, конституции, топографии и степени накопления жировой ткани, возраста женщин.
2. Исследовать особенности энергетического обмена по потреблению кислорода с использованием метода непрямой калориметрии у женщин с первичным ожирением и его разными типами.
3. Изучить особенности эндокринной регуляции углеводно-жирового обмена у женщин в зависимости от типа ожирения по реактивности вагоинсулярной и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной гормональных систем путем измерения в сыворотке крови иммунореактивного инсулина и кортизола в покое и при выполнении нагрузочных тестов (тест с пищевой депривацией и пероральный тест толерантности к глюкозе).
4. Исследовать психоэмоциональный статус и особенности нарушений пищевого поведения, определяющие качественный и количественный состав потребляемой пищи, у женщин с первичным ожирением в зависимости от его степени и типа.
5. Провести сравнительный анализ частоты встречаемости метаболического синдрома и его отдельных компонентов у женщин с андроидным и гиноидным типами первичного ожирения, изучить у них структурно-функциональные характеристики сердца.
6. Исследовать связь избыточного накопления жировой ткани с гинекологической патологией и фертильностью женщин с первичным и вторичным (нейроэндокринным) ожирением в зависимости от возраста, топографии и степени накопления жировой ткани.
7. Провести сравнительный анализ патогенетических особенностей разных типов первичного ожирения и разработать специализированные лечебные мероприятия, направленные на коррекцию массы тела при андроидном и гиноидном типах ожирения.
8. Разработать подходы к повышению эффективности лечения первичного ожирения у женщин репродуктивного возраста.
Научная новизна
Впервые выявлены конституциональные особенности, эндокринно-метаболические и психофизиологические механизмы, лежащие в основе развития разных типов первичного ожирения – гиноидного и андроидного, у женщин репродуктивного возраста.
Впервые показано, что предрасположенность к формированию разных типов первичного ожирения ассоциирована с рядом конституциональных признаков, среди которых наиболее значимы такие как тазогребневый и плечевой диаметры: увеличенный тазогребневой диаметр при гиноидном ожирении способствует отложению подкожножировой клетчатки в глютеофеморальной области, а увеличенный плечевой диаметр при андроидном ожирении – нарастанию висцерального жира в абдоминальных жировых депо.
Впервые показано, что для женщин с гиноидным ожирением свойственны функциональная гиперинсулинемия, повышенная скорость утилизации глюкозы, постпрандиальная гипогликемия, увеличение реактивности гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы на пищевую депривацию и гипогликемию. Эндокринно-метаболические параметры организма женщин с гиноидным ожирением значительно отличаются от таковых у женщин с андроидным ожирением, для которых характерны инсулинорезистентность, постпрандиальная гипергликемия, гиперинсулинемия, сниженная скорость утилизации глюкозы, дислипидемии, снижение реактивности гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы на пищевую депривацию.
Впервые показано, что при ожирении любого типа нарушены циркадные ритмы углеводного обмена, которые у женщин с должной массой тела характеризуются вечерней физиологической инсулинорезистентностью. У женщин с гиноидным ожирением функциональная гиперинсулинемия и постпрандиальная гипогликемия, а у женщин с андроидным ожирением инсулинорезистентность, постпрандиальная гипергликемия и выраженная гиперинсулинемия, проявляются в нагрузочных тестах вне зависимости от времени суток.
Впервые показано, что у женщин с гиноидным ожирением абсолютное и относительное потребление кислорода ниже, чем у женщин с андроидным ожирением, что позволяет охарактеризовать их энергетический обмен как относительные гипо- и гиперметаболизм, ассоциированные с различной метаболической активностью подкожной и висцеральной жировой ткани соответственно.
Впервые показано, что у женщин репродуктивного возраста с гиноидным ожирением так же, как и у женщин с андроидным ожирением, выявляется метаболический синдром. Несмотря на то, что его частота ниже в два раза (около 30 и 60% соответственно), полученные результаты указывают, что не только женщины с андроидным, но и с гиноидным ожирением, имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца, и сахарного диабета 2 типа.
Впервые показано, что увеличение подкожножировой клетчатки в глютеофеморальной области в результате беременности не снижает фертильности женщин. Нарастание висцерального жира в абдоминальных жировых депо в пре- и пубертатном возрастных периодах у женщин репродуктивного возраста ассоциировано с нарушениями репродуктивной функции и повышением скорости биологического старения.
Впервые показано, что особенности энергетического обмена ассоциированы со специфическими для разных типов ожирения нарушениями пищевого поведения. У женщин с гиноидным ожирением преобладает эмоциогенный тип нарушений пищевого поведения, ассоциированный с повышенным потреблением углеводов, в то время как у женщин с андроидным ожирением – экстернальный тип нарушений пищевого поведения с повышенным потреблением жиров.
На основе сравнительного анализа полученных знаний о механизмах патогенеза первичного ожирения и его типов у женщин репродуктивного возраста впервые обоснована необходимость специализации лечебных мероприятий, направленных на коррекцию массы тела при разных типах ожирения; разработаны патогенетические подходы к лечению разных типов первичного ожирения у женщин.
Впервые разработан способ коррекции массы тела, позволяющий повысить интенсивность энергетического обмена организма в условиях гипокалорийного питания.
Научно-практическая значимость исследования
Получены новые фундаментальные знания о патогенетических особенностях первичного ожирения и его типов у женщин репродуктивного возраста. Гиноидное и андроидное ожирение характеризуются преимущественным накоплением подкожной или висцеральной жировой ткани соответственно, спецификой гормональной регуляции использования различных субстратов в энергетическом обмене, характерными особенностями нарушений пищевого поведения и состава потребляемой пищи. Показано, что гиноидное ожирение также повышает риск развития сердечно-сосудистой патологии, как и андроидное ожирение, хотя и в меньшей степени; охарактеризована связь типов ожирения с фертильностью женщин.
Полученные результаты позволили разработать новые патогенетически обоснованные подходы к диагностике и повышению эффективности лечения разных типов первичного ожирения у женщин.
Для оценки антропометрических показателей у женщин с первичным ожирением разработана компьютерная программа по оценке соматотипа и расчету рационов питания «СОМАТОНИК» (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2007614197 от 03.10.2007 г.).
Для оценки уровня физической работоспособности и определения оптимальных двигательных и тренировочных режимов для лиц с ожирением разработана компьютерная программа по индивидуальной оценке физической нагрузки на тредмиле «МАРАФОН» (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2007611343 от 28.03.2007 г.).
Получены результаты о связи ряда антропометрических параметров с эндокринно-метаболическими нарушениями у женщин с первичным и вторичным (нейроэндокринным) ожирением, которые послужили основой для разработки способа определения биологического возраста и скорости старения человека (Патент РФ № 2387374 от 27.04.2010 г.).
Исследования изменений энергетического обмена в условиях пищевой депривации и гипокалорийного питания легли в основу разработки нового подхода к устойчивому повышению обменных процессов в организме лиц с ожирением или избыточной массой тела, на основе которого предложен новый способ коррекции массы тела человека (Патент РФ № 2405427 от 10.12.2010 г.).
Перечисленные методы и способы диагностики и лечения первичного ожирения внедрены в работу Научно-практического центра коррекции эндокринно-метаболических нарушений клиники Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН (НЦКЭМ СО РАМН).
В 2006 году НЦКЭМ СО РАМН получил Золотую медаль Сибирской ярмарки «МЕДСИБ – 2006» за разработку инновационной программы снижения массы тела.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У женщин репродуктивного возраста охарактеризованы два разных типа первичного ожирения – гиноидное и андроидное, при которых топография и степень накопления жировой ткани ассоциированы с увеличением тазогребневого и плечевого диаметров тела соответственно. При гиноидном ожирении, которое характеризуется увеличением подкожножировой клетчатки преимущественно в глютеофеморальной области, у женщин выявлены сниженный уровень энергообмена, функциональная гиперинсулинемия, постпрандиальная гипогликемия на углеводную нагрузку, отсутствие в суточном ритме гормональной регуляции углеводного обмена фазы вечерней физиологической инсулинорезистентности, наличие выраженной стрессорной реакции со стороны гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы на пищевую депривацию и гипогликемию. Эти особенности обусловливают преимущественно у них эмоциогенный и компульсивный типы нарушений пищевого поведения и повышение содержания углеводов в пищевом рационе. При андроидном ожирении, которое характеризуется накоплением жировой клетчатки в абдоминальной области, у женщин выявлены повышенный уровень энергообмена, инсулинорезистентность, постпрандиальная гипергликемия на углеводную нагрузку, абсолютная гиперинсулинемия, дислипидемии, повышенный базальный уровень кортизола в крови и отсутствие стрессорной реакции на пищевую депривацию. Эти особенности во многом обусловливают экстернальный тип нарушений пищевого поведения, снижение чувства насыщения и повышение потребления жиров в пищевом рационе.
2. Типы первичного ожирения у женщин определяют различную степень риска развития сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2 типа. У женщин с андроидным ожирением по сравнению с гиноидным ожирением в два раза чаще встречается метаболический синдром (около 60 и 30% соответственно), в структуре которого у них доминирует такой его компонент как артериальная гипертензия, что ассоциировано с большей выраженностью изменений структурно-функциональных показателей миокарда.
3. Первичное ожирение у женщин ассоциировано с осуществлением репродуктивной функции и беременность с различными вариантами её исходов является ведущим фактором накопления подкожной жировой ткани преимущественно в глютеофеморальной области, что не снижает фертильности женщин. Андроидное ожирение, формирующееся в пре- и пубертатные периоды онтогенеза, имеет нейроэндокринную природу, ассоциировано с нарушениями фертильности, выраженным накоплением висцерального жира, метаболическими нарушениями, свойственными женщинам периода завершения репродуктивной деятельности, и ускоряет процессы старения организма.
4. На основе сравнительного анализа патогенетических особенностей разных типов первичного ожирения определены специализированные лечебные мероприятия, направленные на коррекцию массы тела при андроидном и гиноидном типах ожирения. Разработан способ повышения интенсивности энергетического обмена организма в условиях гипокалориного питания, применение которого позволило повысить эффективность снижения массы тела в 1,6 раза, массы жировой ткани в 1,2 раза.
Апробация результатов исследования
Результаты, полученные при выполнении диссертационного исследования, обсуждены на: XI World Congress of Psychiatry «Psychiatry on New Thresholds» (Hamburg, Germany, 1999); Второй Сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-летию эндокринологической службы Красноярского края (Красноярск, 2003); VIII International Congress of Behavioral Medicine «Integratind social and behavioral sciences with medicine and public health» (Mainz, Germany, 2004); Второй Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: Фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004); Третьей Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007); VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 10-летию Научных центров ВСНЦ СО РАМН «Человек: здоровье и экология» (Новосибирск, 2008); III Сибирском съезде эндокринологов с международным участием «Эндокринология Сибири» (Красноярск, 2009); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010); II Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2011); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в перинатологии, репродуктивной медицине и педиатрии» (Новосибирск, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 15 статей в журналах из списка ВАК (11 в отечественных рецензируемых журналах и 4 в зарубежных журналах); 2 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ и 2 патента РФ на изобретения.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материала и методов исследования, семи глав собственных результатов, обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Материал диссертации изложен на 286 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 20 рисунков. Список цитированной литературы включает 123 отечественных и 365 иностранных источника.
