Введение к работе
Актуальность проблемы. Ситуация с суицидами, сложившаяся в последние десятилетия в Российской Федерации, приобрела масштабы национального бедствия (Волкотруб Л. П. и соавт., 2005; Дмитриева Т.Б. и соавт., 2006). Забайкальский край входит в группу регионов с высокой и сверхвысокой частотой самоубийств и в 2007 году этот показатель составил 80 на 100 тыс. населения, а среди сельских жителей – 105 на 100 тыс. (Говорин Н. В., Сахаров А. В., 2008).
Наиболее тяжелые по клиническому течению и исходам являются отравления, обусловленные приемом уксусной кислоты (Лужников Е.А., 2007). Анализ структуры отравлений в Забайкальском крае за 2007-2010 год показал, что количество отравлений уксусной кислотой в Забайкальском крае за этот период увеличился с 92 до 161 на 100 тысяч населения (Лапа С.Э. и соавт., 2011). Ведущими патогенетическими факторами при остром отравлении уксусной кислотой отмечают отягощающее сочетание химического ожога желудочно-кишечного тракта и внутрисосудистого гемолиза (Элленхорн М.Ф., 2003; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009). В результате массивной плазмопотери и гиповолемии, выраженного болевого синдрома, метаболического ацидоза и ДВС-синдрома формируется острая недостаточность кровообращения, которая классифицируется как экзотоксический шок (Сергеева Е. П. и соавт., 2001; Шаповалова Н.В., 2005). Летальность при развитии шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой составляет более 65% (Малышев В. Д., 2002; Лужников Е.А., 2007).
Структурно-функциональным изменениям сердца всегда предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце (Шляхто Е.В. и соавт., 2001; Цветкова М.В. и соавт., 2010; Говорин А.В. 2010). В механизмах повреждения кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердца важная роль принадлежит активации процессов перекисного окисления липидов (Ланкин В. З., 2004; Хышиктуев Б. С., 2005; Горбунов В.В., 2006; Гончарова Е.В., 2009). При остром отравлении уксусной кислотой также показана существенная активация системы «ПОЛ–АОЗ» в зависимости от уровня гемолиза (Белова М. В. и соавт., 2007).
Известно, что основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются преимущественно неэтерифицированные жирные кислоты (Титов В. Н., 2003; Вельков В.В., 2008; Цветкова М.В., 2010). Установлено, что при ряде острых патологических состояниях в сердце (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое алкогольное поражение сердца) развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующийся их увеличением в крови, наряду со снижением глицерола (Говорин А.В., 1992; Чабан С. Н., 1997; Горбунов В.В., 2006). Метаболические расстройства, в свою очередь, приводят к дисбалансу в системе энергообеспечения кардиомиоцитов (Меерсон Ф З., 1982; Мазур Н. А., 2002; Телкова А.Л., Тепляков А. Т., 2005). Между тем, роль процессов ПОЛ и нарушения содержания в крови жирных кислот, а также изменения уровня и состава адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических расстройств при остром отравлении уксусной кислотой не изучены.
Важным патогенетическим фактором прогрессирования острой сердечно-сосудистой недостаточности при критических состояниях могут быть развившиеся сердечные аритмии (Литвицкий П.Ф., 2010). Известно, что катехоламины усиливают эндогенный липолиз и способствуют значительному увеличению в крови жирных кислот и продуктов ПОЛ (Шляхто Е.В., 2001), которые, в свою очередь, наряду с симпатотонией, оказывают выраженное аритмогенное действие (Борохова И.А., 1983; Вахляев В.Д., 2000; Oliver M.F., 2006). Частота и характер сердечных аритмий, а также их связь с метаболическими нарушениями и показателями вегетативного обеспечения ритма сердца при остром отравлении уксусной кислотой не исследована.
Ожог верхних отделов желудочно-кишечного тракта, внутрисосудистый гемолиз и декомпенсированный метаболический ацидоз у больных с острым отравлением уксусной кислоты быстро формируют нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, способствуют активации процессов свертывания крови и фибринолиза, что приводит к развитию ДВС-синдрома (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Ливанов Г.А., 2005). Однако в клинике состояние гиперкоагуляции крайне непродолжительно и быстро уступает место геморрагическим симптомам, характерным для второго периода ДВС-синдрома вследствие нарастающей тромбоцитопении и гипокоагуляции (Малышев В.Д., 2002; Мазуркевич Г.С., 2004; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009).
Витковским Ю.А. и соавт. в 1999 г. выявлено наличие адгезивного взаимодействия между СD4+ лимфоцитами и тромбоцитами. В настоящее время известно, что увеличение количества циркулирующих лимфоцитарно-тромбоцитарных комплексов отмечается при многих патологических состояниях: острой пневмонии, термических ожогах, отморожениях, кетоацидозе (Романова Е.Н., 2006; Шаповалов К.Г., 2009; Перевалова Е.Б., 2009; Кузник Б.И., 2010). Однако в литературе отсутствуют сведения о состоянии лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при остром отравлении уксусной кислотой, а также закономерностях изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при различных клинических вариантах и осложнениях у этой категории больных.
В настоящее время важная роль в развитии и прогрессировании различных патологических процессов принадлежит эндотелиальной дисфункции, которая определяется как дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Манухина Е.Б., 2000; Петрищев Н.Н., 2003; Муха Н.В., 2004). Несмотря на многочисленные работы, посвященные синдрому эндотелиоза при ряде критических состояний: острый инфаркт миокарда, сепсис, шок, отморожения (Кирсанова А.К., 2003; Васина Л.В. 2004; Голиков П.П., 2004; Мазуркевич Г.С., 2004; Шаповалов К.Г., 2009), в литературе отсутствуют сведения об активности факторов сосудистой стенки при остром отравлении уксусной кислотой, не изучены патогенетические взаимосвязи показателей гемостаза и маркеров эндотелиальной дисфункции, а также роли выявленных нарушений в расстройствах микроциркуляторного русла при этом заболевании.
Нарушения микроциркуляции является важнейшим звеном порочного круга, приводящего к срыву компенсаторных ресурсов организма при шоке (Литвицкий П.Ф., 2010; Шилов А.М. и соавт., 2011), а усиливающиеся гипоксия и метаболический ацидоз способствуют повышению вязкости крови, снижению кровотока с формированием сладж-синдрома и развитием полиорганной недостаточности (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Назаров И.П., 2007; Альфонсов В.В., Альфонсова Е.В., 2010). Между тем, закономерности нарушения микроциркуляции при остром отравлении уксусной кислотой также не изучены.
В этой связи актуальным является изучение механизмов и закономерностей поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой для возможной разработки информативных лабораторно-инструментальных критериев прогнозирования развития экзотоксического шока, а также внедрения новых патогенетически обоснованных методов лечения сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных.
Цель исследования: Установить патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой.
Задачи исследования:
-
Изучить закономерности изменений основных показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с острым отравлением уксусной кислотой.
-
Исследовать содержание неэтерифицированных жирных кислот, глицерола и основных показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» крови в динамике в зависимости от тяжести отравления и наличия экзотоксического шока.
-
Определить содержание адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой в динамике в зависимости от тяжести клинического течения.
-
Изучить характер и частоту сердечных аритмий по данным холтеровского мониторирования ЭКГ и их связь с основными параметрами вариабельности ритма сердца и показателями неэтерифицированных жирных кислот и ПОЛ в крови больных.
-
Исследовать агрегационную способность тромбоцитов, уровень лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и содержание D-димеров в динамике у больных с острым отравлением уксусной кислотой в зависимости от тяжести поражения и наличия экзотоксического шока.
-
Оценить состояние эндотелиальной функции у больных с острым отравлением уксусной кислотой по уровню содержания в крови десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина-1, фактора фон Виллебранда и метаболитов оксида азота в динамике.
-
Исследовать состояние микроциркуляторного русла у больных с острым отравлением уксусной кислотой с различной степенью тяжести в динамике.
-
Оценить характер корреляционных взаимосвязей между показателями кардиогемодинамики, микроциркуляции, вариабельности ритма сердца, эндотелиальной функции, гемостаза и выявленных метаболических нарушений.
-
Изучить патоморфологические особенности поражения сердца лиц, умерших от острого отравления уксусной кислотой.
-
На основе многофакторного регрессионного анализа и выявленных корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными и инструментальными показателями установить основные патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой и разработать прогностические критерии развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у этой категории больных.
Научная новизна. Установлены закономерности кардиогемодинамических нарушений, характеризующиеся уменьшением конечного диастолического и конечного систолического объёмов, снижением ударного и минутного объёмов, увеличением массы миокарда левого желудочка, а также формированием диастолической дисфункции левого желудочка.
Впервые выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом со значительным повышением их в крови на фоне снижения уровня глицерола; существенное увеличение продуктов ПОЛ, наряду с понижением активности каталазы эритроцитов и антиокислительной активности. Наиболее выраженные изменения отмечены в 1-2 сутки госпитализации у пациентов с тяжелым отравлением уксусной кислотой и экзотоксическим шоком, а также при наличии диастолической дисфункции левого желудочка.
Установлены закономерности изменений в уровне и составе адениловых нуклеотидов эритроцитов крови: значительное снижение АТФ, АДФ и коэффициента энергетического заряда эритроцитов, характеризующего степень нарушения процессов генерации энергии, а также повышение АМФ и коэффициента фосфатного потенциала эритроцитов; максимальные нарушения зарегистрированы у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ.
Впервые установлено, что при холтеровском мониторировании ЭКГ у 50,8% больных в 1-2 сутки отравления регистрируются сложные нарушения ритма и проводимости, в том числе гемодинамически значимые; у 49,2% пациентов зарегистрированы ишемические изменения на ЭКГ. Показано, что наличие сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой патогенетически связано со значительным изменением вегетативного статуса, характеризующегося снижением общей вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) за счет выраженной симпатикотонии (коэфф. LF/HF) и ослабления вагусных влияний (показатель pNN50% и rMMSD), а также с высоким содержанием в крови неэтерифицированных жирных кислот и продуктов ПОЛ.
Выявлено существенное снижение скорости и степени спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наиболее выраженное в 1-2 сутки поражения в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ на фоне тромбоцитопении и увеличения в крови лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) и содержания D-димеров в крови.
Впервые установлена эндотелиальная дисфункция с увеличением в крови десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ), повышением активности фактора фон Виллебранда (ФВ) и уровня эндотелина-1 (Э-1), усилением нитроксидпродуцирующей функции (повышением нитритов, нитратов и суммарного количества метаболитов азота). Наиболее выраженные изменения зарегистрированы у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ в первую неделю поражения.
Впервые выявлены разнонаправленные изменения основных параметров микроциркуляции, характеризующиеся повышением их у пациентов с отравлением средней степени тяжести и снижением в группе больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия экзотоксического шока. Установлено, что изменения гемостаза и эндотелиальная дисфункция взаимосвязаны и оказывают самое существенное влияние на патогенез нарушений микроциркуляции.
Выявленные корреляционные взаимосвязи изученных показателей у больных с острым отравлением уксусной кислотой позволили установить существенную роль симпатотонии в активации процессов липопероксидации и мобилизации неэтерифицированных жирных кислот с формированием дисбаланса в уровне и составе адениловых нуклеотидов, развитии ДВС-синдрома, эндотелиальной дисфункции, нарушений микроциркуляции, что негативно влияет на структурно-функциональное состояние миокарда и повышает риск развития сердечных аритмий у данной категории больных.
Впервые предложены (на основе многофакторной регрессионной модели) лабораторно-инструментальные критерии для прогнозирования развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с острым отравлением уксусной кислотой: уровень гемолиза, агрегационная способность тромбоцитов, содержание эндотелина-1, коэффициент LF/HF, основной показатель микроциркуляции, уровень лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, неэтерифицированных жирных кислот и АТФ.
Теоретическая и практическая значимость работы. В работе получены новые данные о закономерностях кардиогемодинамических расстройств и их патогенетической связи с нарушением процессов ПОЛ, утилизацией жирных кислот, дисбалансом в уровне и составе адениловых нуклеотидов у больных с острым отравлением уксусной кислотой.
Установлены новые сведения о патогенетической взаимосвязи показателей микроциркуляции, вариабельности ритма сердца, гемостаза и эндотелиальной дисфункции и определена роль выявленных нарушений в развитии сердечно-сосудистых осложнений.
В работе получены новые данные о характере и частоте сердечных аритмий у больных с отравлением уксусной кислотой и связи с основными показателями вариабельности ритма сердца, уровнем в крови продуктов ПОЛ и неэтерифицированных жирных кислот. Представленные новые сведения позволяют расширить представления о патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой и обосновать новые патогенетические подходы к лечению.
Защищен патент и внедрен в практическое здравоохранение способ прогнозирования развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой (патент РФ на изобретение №2385459).
Получены новые сведения для прогнозирования риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой с помощью многофакторного регрессионного анализа.
Внедрение результатов в практику. Результаты настоящей работы внедрены в работу Краевого токсикологического центра г. Читы, реанимационное отделение городской клинической больницы №1. Результаты исследования включены в учебно-методическое пособие «Неотложная токсикология» (2010 год) для студентов. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедрах патофизиологии, реаниматологии, клинической токсикологии Читинской государственной медицинской академии. По теме диссертации получен патент РФ на изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» (2010 год)
Основные положения, выносимые на защиту:
-
При патоморфологическом исследовании сердца у умерших больных от острого отравления уксусной кислотой на фоне генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла в миокарде преимущественно левого желудочка выявлены множественные мелкоочаговые некрозы, ишемические изменения кардиомиоцитов и морфологические признаки электрической нестабильности миокарда.
-
У больных с острым отравлением уксусной кислотой формируются кардиогемодинамические расстройства, нарушения сердечного ритма и проводимости и ишемические изменения на ЭКГ. В патогенезе развития указанных кардиальных расстройств важное значение принадлежит симпатотонии, синдрому нарушения утилизации жирных кислот, количественным и качественным изменениям адениловых нуклеотидов, дисбалансу в системе перекисного окисления липидов.
-
У больных с острым отравлением уксусной кислотой развиваются значительные нарушения системы гемостаза, характеризующиеся снижением агрегационных свойств кровяных пластинок на фоне тромбоцитопении, увеличением лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и повышением содержания D-димеров, а также лабораторные признаки выраженной эндотелиальной дисфункции в виде увеличения активности фактора фон Виллебранда, повышения уровня эндотелина-1, количества десквамированных эндотелиоцитов и усиления нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Наибольшие изменения зарегистрированы в первые дни отравления при тяжелом поражении и экзотоксическом шоке.
-
При остром отравлении уксусной кислотой установлены закономерности изменений основных параметров микроциркуляции и их патогенетическая взаимосвязь с показателями гемостаза, эндотелиальной функции и вариабельности ритма сердца.
-
Ряд лабораторных (гемолиз, агрегационная способность Тр, эндотелин-1, НЭЖК, ЛТА и АТФ) и инструментальных (показатель микроциркуляции, коэффициент LF/HF) показателей обладают независимой прогностической значимостью в плане риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой.
Апробация работы. Результаты исследования доложены на XII Российско-Японском симпозиуме, Красноярск, 20-21 сентября 2005 года; II Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике», Москва, 19-20 апреля 2006 года; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики», Санкт-Петербург, 14-15 сентября 2006 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 10-12 октября 2006 года; конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2007», Санкт-Петербург, 16 мая 2007 года; II Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции, Москва, 15 марта 2007 года; II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 7-9 ноября 2007 года; IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 года; V конференции молодых ученых России с международным участием: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 19-22 мая 2008 года; Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии», Санкт-Петербург, 29-30 мая 2008 года; II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2008 года; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию образовании ЧГМА «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, октябрь 2008 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 5-7 октября 2010 года; V Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 24-26 ноября; II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2011год; Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные поражения миокарда», Чита, 28 октября 2011года.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ, из них 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов докторских диссертаций, 1 монография, получен 1 патент на изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой».
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, указателя литературы, включающего 299 работ, из них – 178 отечественных и 121 зарубежных авторов, иллюстрирована 43 таблицами и 8 рисунками.
