Введение к работе
Актуальность проблемы
Когнитивная дисфункция представляет собой актуальную медико-социальную проблему современного общества, поскольку нарушение слухо-речевой и зрительной памяти, внимания, мыслительных процессов, психомоторной реакции, оптико-пространственного гнозиса и конструктивно-пространственного праксиса существенно снижает качество жизни пациентов, а при длительном течении приводит к развитию деменции и полной общественной дезадаптации [Ravaglia G. et al., 2006; Rastas S. et al., 2007; Taylor V.H. et. al., 2007; Puccio D. et al., 2009; Wozakowska-Kapbn B. et al., 2009]. Несмотря на обширную литературу, посвященную исследованию когнитивных нарушений и описанию различных форм деменции [Fair S.A. et al., 2008; Matioli M. N. et al., 2010; Yeager C.A, et a!., 2010; Vecchierini M.F. et al., 2010; Schmidt C.et al., 2010; Patadia D. et al., 2010], вопросы этиологии и патогенеза указанных синдромов остаются недостаточно изученными. Вместе с тем, выявление причин и механизмов развития когнитивной дисфункции может явиться основой для разработки патогенетически обоснованных способов профилактики и коррекции мнестико-интеллектуальных расстройств.
Есть основания считать, что одним из ведущих патогенетических факторов нейрокогнитивного дефицита может явиться нарушение церебральной перфузии. В пользу такого предположения свидетельствуют данные о том, что у пациентов, перенесших сосудистые мозговые «катастрофы», довольно часто развиваются расстройства в когнитивной сфере [Sundar U. et al., 2010; Cumming T.B., et al., 2010]. Более того, и у лиц с нейродегенеративными де-менциями (болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и др.) на перфу-зионных томосцинтиграммах отмечается снижение церебрального кровотока в тех или иных регионах головного мозга [Dougall N.J. et al., 2003; Uchida Y. et al., 2006; Hogh P. et al., 2007; Matsuda H. et al., 2007].
Нарушения сосудистого тонуса у больных артериальной гипертонией (АГ), как правило, сопровождаются ухудшением процессов запоминания, неустойчивостью внимания и замедлением психомоторной реакции [Остроумова О.Д. и соавт., 2003; Amenta F. et al., 2003; Birkenhager W.H. et al., 2003; Manolio T.A. et al., 2003; Vicario A. et al., 2005], а эффективная гипотензивная терапия позволяет уменьшить риск развития этих негативных проявлений [Hansson L. et al., 1999; Birkenhager W.H. et al., 2001]. Вместе с тем, следует отметить, что отдельные авторы такой взаимосвязи не находят [Goldstein G., et al., 1990; Tisaire-Sanchez J. et al., 2006]. На сегодняшний день имеются лишь единичные работы, посвященные изучению церебральной перфузии у пациентов с АГ [Мычка В.Б. и соавт., 2005; Nobili F. et al., 1993], а сведения, касающиеся исследования взаимосвязи мозгового кровообращения и когнитивной функции, практически отсутствуют.
В целом ряде проспективных исследований было показано, что развитие ишемического инсульта у больных с метаболическим синдромом (МС) наблюдается в 2 раза чаще, чем в группе контроля [Перова Н. и соавт., 2002; Мамедов М. и соавт., 2006; Katzmarzyk Р.Х. et al., 2005]. Встречаются и работы, посвященные негативному влиянию отдельных составляющих метаболического синдрома на параметры когнитивной функции. Так, установлено, что артериальная гипертензия [Knopman D. et al., 2001], дислипидемия [Evans R.M. et al., 2000] и гиперинсулинемия [Kanaya A. et al., 2004] увеличивают риск развития когнитивных нарушений и деменции. Обсуждается в литературе и проблема взаимосвязи метаболического синдрома, когнитивной дисфункции и развития сосудистой деменции [Yaffe К. et al., 2002; Van den Berg E. et al., 2007]. Однако до настоящего времени вопрос о том, каким образом МС влияет на когнитивную функцию остается предметом дискуссий.
Одним из серьезных осложнений фибрилляции предсердий (ФП) является тромбоэмболия мозговых артерий с развитием, в ряде случаев, церебрального инсульта [Saletu В. et al., 1980; Lin Н. et al., 1996]. В свою очередь, ишемические поражения головного мозга очагового или диффузного характера предположительно рассматривают в качестве одного из факторов сосудистой деменции [Zito М. et al., 1996; O'Connel Е. et al., 1998], а постоянную форму ФП считают предиктором нарушений когнитивной сферы [O'Connel Е. et al., 1998]. Однако патогенетическая зависимость когнитивных нарушений от состояния церебральной перфузии при ФП остается неизученной. Более того, имеются данные об отсутствии достоверной связи между показателями нейрокогнитивной функции у пациентов с ФП и контрольной группой [Park Н. et al., 2005, 2007].
При неэффективности медикаментозной терапии ФП, методом выбора для ее лечения становится радиочастотная аблация атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией частотно-адаптивного электрокардиостимулятора (ЭКС). В литературе имеются лишь единичные сведения о влиянии имплантации ЭКС на когнитивную функцию [Jabourian А.Р. et al., 1995; Weigl М. et al., 2006]. Вопреки первоначальным предположениям о негативном воздействии установленных в камеры сердца электродов, способных индуцировать гемореологические сдвиги с последующими нарушениями когнитивной функции, в исследовании Weigl М. с соавт. [Weigl М. et al., 2006] было показано увеличение психомоторной скорости у пациентов после имплантации ЭКС, а в работе Jabourian А.Р. [Jabourian А.Р. et al., 1995] отмечено улучшение показателей внимания, слухоречевой и зрительной памяти. При этом состояние церебральной перфузии и механизм восстановления когнитивной функции после установки кардиостимулятора не анализировались.
Несмотря на значительные достижения современной кардиоанестезио-логии и кардиохирургии, при операциях на открытом сердце сохраняется высокий риск церебральных осложнений. Послеоперационные неврологические нарушения могут проявляться как очаговыми неврологическими расстрой-
ствами, так и негативной динамикой познавательных процессов. Острые нарушения мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки после коронарного шунтирования (КШ) встречаются у 3,1-5,2% больных [Shaw P. et al., 1987; Roach G.W. et al., 1996], причем частота указанных неврологических осложнений остается более высокой, чем при других хирургических вмешательствах [Limburg М. et al., 1998]. Расстройство когнитивной функции наблюдается в таких случаях у 48-79% пациентов, то есть гораздо чаще [Shaw P.J. et al., 1987; Murkin J.M. et al., 1995]. Сопоставляя результаты нейропсихологического тестирования и состояние церебральной перфузии у пациентов, перенесших КШ, американские исследователи Hall R.A. с соавт. [Hall R.A. et al., 1999] предположили, что одним из ведущих патогенетических механизмов когнитивной дисфункции после оперативного вмешательства с применением искусственного кровообращения (ИК) может явиться нарушение церебральной перфузии. Однако прямых доказательств этой гипотезы названные авторы не приводят.
Аргументом в пользу существования причинно-следственной связи между цереброваскулярными нарушениями и когнитивными расстройствами могло бы явиться наличие однонаправленной динамики этих процессов под влиянием их фармакологической или немедикаментозной коррекции. Однако представленные в литературе работы такого плана единичны [Van der Flier W.M. et al., 2004; Staffen W. et al., 2009], а результаты подобных исследований противоречивы.
С практической точки зрения оценку сосудистого звена патогенеза когнитивной дисфункции следует рассматривать как один из перспективных путей раннего прогнозирования интеллектуально-мнестических расстройств, которые длительное время могут протекать бессимптомно. Исходя из гипотезы о причинно-следственной связи цереброваскулярной недостаточности (ЦВН) с нарушением познавательных процессов, определение количественных показателей перфузии головного мозга можно использовать не только для прогноза развития нейрокогнитивного дефицита, но и для выбора тактики его своевременной патогенетически обоснованной коррекции.
Традиционно сцинтиграфию головного мозга применяли для выявления локальных нарушений мозгового кровообращения [Chu W.J. et al., 2002; Нуоп В. et al., 2004; Shiraishi H. et al., 2004], что абсолютно неэффективно при диффузном характере цереброваскулярной недостаточности.
Актуальной проблемой нейролучевой диагностики остается разработка способов динамической оценки и прогноза цереброваскулярной недостаточности у больных кардиологического профиля. Для этих целей можно использовать перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ), которая позволяет рассчитать количественные параметры мозгового кровообращения при диффузном характере его нарушений {Duran F.L. et al., 2007; Hogh P. et al., 2007]. При этом, в указанных работах не приводит-
ся четких цифровых критериев прогноза ЦВН у больных с когнитивными расстройствами, обусловленными сердечно-сосудистой патологией.
Таким образом, остается нерешенным ряд проблем, связанных с оценкой сосудистого звена патогенеза когнитивной дисфункции и сцинтиграфи-ческим исследованием цереброваскулярной патологии у пациентов кардиологического и кардиохирургического профиля:
отсутствуют систематизированные представления о природе патогенетической зависимости когнитивной дисфункции от степени и характера нарушений мозговой перфузии у больных кардиологического профиля;
не установлены закономерности изменений познавательных функций и церебральной перфузии у пациентов с эссенциальной гипертонией, в зависимости от суточного профиля артериального давления и структурных изменений головного мозга;
не изучены механизмы развития когнитивных расстройств и нарушения мозгового кровотока у больных метаболическим синдромом, в зависимости от суточного профиля артериального давления и эндотелиальной функции;
нет единого мнения о влиянии постоянной формы фибрилляции предсердий на состояние церебральной микроциркуляции и когнитивной функции;
актуальными остаются вопросы разработки сцинтиграфических критериев, позволяющих прогнозировать вероятность развития стойкого когнитивного дефицита после коронарной реваскуляризации;
практически важным является изучение эффективности патогенетически обоснованных способов лекарственной и немедикаментозной профилактики цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования.
Цель исследования
Разработать концепцию о роли цереброваскулярных нарушений в механизмах развития когнитивной дисфункции, предложить методы её патогенетически направленной профилактики и обосновать новые методические подходы к сцинтиграфической оценке мозговой перфузии у больных кардиологического профиля.
Основные задаче исследования
-
Изучить роль нарушений мозговой перфузии в патогенезе когнитивной дисфункции у больных кардиологического профиля.
-
Установить закономерность изменений познавательных функций и церебральной перфузии в зависимости от показателей суточного монитори-рования артериального давления и поражения структур головного мозга у пациентов с эссенциальной гипертонией.
-
Методом многофакторного регрессионного анализа выявить зависимость изменений когнитивной сферы и церебральной перфузии от особенно-
стей суточного профиля артериального давления и эндотелиальной функции у пациентов с метаболическим синдромом.
-
Проанализировать влияние патогенетически обоснованной гипотензивной терапии на состояние церебральной перфузии и когнитивной функции у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.
-
Исследовать мозговой кровоток и когнитивный статус у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий до и после радиочастотной аб-лации атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией электрокардиостимулятора.
-
Изучить воздействие искусственного кровообращения на состояние мозговой перфузии и когнитивной функции у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование, и оценить результаты патогенетически обоснованной профилактики цереброваскулярной патологии.
-
Выявить сцинтиграфические предикторы церебральных осложнений у больных, перенесших коронарное шунтирование.
-
Обосновать новые методические подходы к сцинтиграфической оценке мозговой перфузии у больных кардиологического профиля.
Научная новизна
Результаты нейропсихологического и клинико-сцинтиграфического обследования больных кардиологического профиля в совокупности с детальным анализом проблемы когнитивной дисфункции легли в основу концепции о причинно-следственной зависимости нарушений интеллектуально-мнестических процессов от состояния перфузии головного мозга.
Получены оригинальные данные о патогенетической взаимосвязи когнитивной дисфункции с нарушениями перфузии, структурными изменениями головного мозга и особенностями суточного профиля артериального давления у больных эссенциальной гипертонией.
Впервые показано, что основными звеньями патогенеза когнитивных и цереброваскулярных расстройств при метаболическом синдроме являются дисбаланс суточного профиля артериального давления (увеличение индекса времени и площади гипертензии, повышенная вариабельность систолического артериального давления, устойчивый подъем ночного АД в сочетании с ростом индекса времени гипотонии) и нарушение эндотелийзависимой и эн-дотелийнезависимой релаксации сосудов.
Установлено, что положительное влияние гипотензивной терапии на перфузию головного мозга и нейрокогнитивную функцию у больных эссенциальной гипертонией и метаболическим синдромом реализуется за счет положительной динамики суточного профиля артериального давления.
Не имеют литературных аналогов полученные данные о прямой зависимости между нарушением познавательных процессов, выраженностью сократительной дисфункции сердца и обеднением церебральной перфузии у
больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Убедительно показано, что радиочастотная аблация атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией водителя ритма улучшает инотропную функцию левого желудочка, что сопровождается позитивным влиянием на мозговое кровообращение и интеллектуально-мнестические процессы.
С помощью томосцинтиграфии головного мозга получены новые данные о негативном влиянии искусственного кровообращения на мозговой кровоток, патогенетически связанным с возникновением когнитивного дефицита. При этом доказано, что проведение операции на работающем сердце или использование церебропротективной терапии позволяет значительно снизить риск развития нейрокогнитивной дисфункции и нарушений церебральной гемодинамики.
Впервые продемонстрировано, что снижение мозгового кровотока в раннем послеоперационном периоде является предиктором развития когнитивного дефицита на отдаленных сроках после коронарного шунтирования.
В результате проведенных исследований разработаны оригинальные методические приемы оценки мозговой перфузии у лиц с отсутствием локальных нарушений церебральной микроциркуляции.
Научно-практическая значимость работы
Результаты работы существенно дополняют и расширяют существующие представления о закономерностях развития когнитивной дисфункции и цереброваскулярной недостаточности при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Получены данные о положительном влиянии эффективной гипотензивной терапии на перфузию головного мозга и интеллектуально-мнестические процессы у пациентов с АГ и метаболическим синдромом.
Получены убедительные доказательства в пользу того, что оперативное вмешательство с имплантацией ЭКС у пациентов ФП оказывают положительное влияние на состояние мозгового кровообращения.
В диссертации изучена диагностическая значимость метода однофо-тонной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс-ГМПАО (гексаме-тилпропиленаминоксимом) у лиц с отсутствием локальных нарушений церебральной микроциркуляции и доказано, что данный метод, является высокоинформативным тестом количественной оценки церебральной перфузии, вполне пригодный для прогноза развития стойкого нейрокогнитивного дефицита после коронарного шунтирования.
С помощью количественной перфузионной сцинтиграфии головного мозга аргументировано положение о том, что искусственное кровообращение оказывает негативное влияние на церебральную перфузию и, как следствие, на когнитивную функцию у больных ИБС, перенесших коронарное шунтирование. Разработаны пути патогенетически обоснованной профилактики на-
рушений мозгового кровообращения и когнитивного дефицита у таких пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Ведущим патогенетическим фактором развития нейрокогнитивного дефицита у больных с сердечно-сосудистой патологией является нарушение церебральной перфузии в различных отделах коры головного мозга.
-
Эффективные терапевтические и немедикаментозные воздействия на основные звенья патогенеза цереброваскулярной недостаточности при сердечно-сосудистых заболеваниях благотворно влияют на мозговое кровообращение, способствуя улучшению интеллектуально-мнестических процессов у больных кардиологического профиля.
-
Количественная перфузионная томосцинтиграфия головного мозга является методом выбора в диагностике и динамической оценке диффузных нарушений церебрального кровообращения у больных с сердечно-сосудистой патологией.
Виедреиие результатов исследования
Оригинальные методики и разработки, сделанные в ходе выполнения диссертации, успешно используются в клинико-диагностическом процессе клиник НИИ кардиологии СО РАМН.
По результатам исследования издано пособие для врачей, утвержденное Министерством здравоохранения РФ «Диагностика и профилактика це-реброваскулярных осложнений коронарного шунтирования» (Томск, 2005) и зарегистрирован патент Российской федерации на изобретение: «Способ определения отдаленного прогноза нейрокогнитивной функции пациентов, перенесших коронарное шунтирование» (№ 2307591 от 10 октября 2007 г.). Материалы диссертации положены в основу новой медицинской технологии "Сцинтиграфическое определение отдаленного прогноза нейрокогнитивной функции пациентов, перенесших коронарное шунтирование", внесенной в реестр «Перечень медицинских технологий, разрешенных к применению в медицинской практике» и получившей разрешение «Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения» на клиническое использование (ФС №2009/077 от 15 апреля 2009г.).
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на: конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Вена, Австрия, 2002); региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Томск, 2002); VIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2002); IV ежегодном семинаре молодых ученых «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой
системы» (Томск, 2003); Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург 2003); объединенном заседании Томского областного общества лучевых диагностов и Томского областного общества сотрудников ядерной медицины (Томск, 2003); заседании Томского областного общества неврологов (Томск, 2003); международной конференции «Перспективные методы томографической диагностики. Разработки и клиническое применение» (Томск, 2003); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Амстердам, Нидерланды, 2003); Всероссийском научном форуме «Достижения и перспективы современной и лучевой диагностики» (Москва, 2004); III съезде общества ядерной медицины и Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики» (Дубна, 2004); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Хельсинки, Финляндия, 2004); Российском национальном Конгрессе кардиологов (Томск, 2004); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Стамбул, Турция, 2005); региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Афины, Греция, 2006); научной конференции "Новые технологии в ядерной медицине" (Санкт-Петербург, 2006); региональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2007); IV международной научно-практической конференции «Создание современной аппаратуры, технологий и радиофармпрепаратов для лучевой диагностики и ядерной медицины» (Томск, 2007); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Копенгаген, Дания, 2007); VI интернациональном конгрессе Хорватского общества ядерной медицины с IV Альпо-Адриатическим симпозиумом ядерной медицины (Опатия, Хорватия, 2008); VI регионарной научно-практической конференции с международным участием «Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология» (Томск, 2008); V региональной конференция «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Мюнхен, Германия, 2008); региональной научно-практической конференции «Научные достижения в — практику» (Томск, 2008); III Евразийском радиологическом форуме «Радиология: наука и практика" (Астана, Казахстан, 2009); III Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов, Радиология-2009 (Школа по ядерной медицине) (Москва, 2009); Конгрессе Европейского общества по сердечной недостаточности (Ницца, Франция, 2009); объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа с международным участием (Томск, 2009); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Барселона, Испания, 2009); региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Тревожно-депрессивные расстройства у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в онтогенетическом аспекте»
(Томск, 2010);V международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEE1R-V)» (Северск - Томск, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 60 работ, из них: патент Российской федерации, пособие для врачей, утвержденное Министерством здравоохранения РФ «Диагностика и профилактика цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования», глава в коллективной зарубежной монографии «Research Focus on Cognitive Disorders», 20 статей в центральных отечественных и 2 статьи в зарубежных журналах, из них - 19 статей, входящих в перечень журналов, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, 35 - тезисов в материалах международных (11) и всероссийских (24) конференций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 394 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 разделов результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 55 таблицами и 36 рисунками. Библиографический указатель включает 747 источников, из них 164 отечественных и 583 зарубежных.
