Введение к работе
Актуальность темы. Вступление человечества в XXI век ознаменовалось стремительным ростом числа больных с острым панкреатитом (Зубарев П. Н. и др., 2009; Шевченко Ю. Л. и др., 2009; DiMagno M.J. et al., 2007; Shaheen M.A. et al., 2007), количество которых в некоторых регионах Российской Федерации стабильно опередило численность пациентов с острым аппендицитом и острым холециститом (Черданцев Д. В. и др.,2009; Назыров Ф. Г. и др., 2010). Это обусловлено особенностями питания и режима современного человека, повышением потребления алкоголя и его суррогатов и увеличением частоты желчнокаменной болезни (Майнулов А. М. и др., 2008; Ершов А. В. и др., 2009; Паскарь С. В. и др., 2010). При остром панкреатите, несмотря на совершенствование методов лечения, до настоящего времени летальность сохраняется на достаточно высоком уровне, особенно при деструктивных формах (Багненко С.Ф. и др., 2009; Neoptolemos J.P. et al., 2000).
Известно, что развитие острого панкреатита сопровождается выраженными изменениями не только в тканях самой железы, но и органах-мишенях, то есть они носят системный характер (Саушев И. В., 2007). Наибольшее значение при этом отводится поражениям печени и почек (Власов А.П. и др., 2010; Лещанкина Н.Ю., 2010).
Отметим, что одной из причин неудовлетворительного решения проблемы лечения являются еще недостаточно полные знания по патогенетическим механизмам заболевания (Власов А.П. и др., 2011).
Важнейшим звеном патогенеза острого панкреатита является расстройство микроциркуляции в тканях органа (Трубицына И. Е. и др., 2008; Тарасенко В. С. и др., 2008; Маев И. В. и др., 2009; Buter A. et al., 2002; Know R. S. et al., 2005), что обуславливает развитие ишемии и переход метаболизма на анаэробный путь с избыточным образованием молочной кислоты (Марков Х. М. и др., 2005; Eileen M. et al., 2001).
Не вызывает сомнений участие процессов липопероксидации в патогенезе острого панкреатита (Власов А. П. и др., 2008; Винник Ю. С. и др., 2009; Dziurkowska Marek A. et al., 2004; Chooklin S. et al., 2009), снижение активности ферментативного звена антирадикальной защиты, а также избыточный расход антиоксидантов (Мышкин В. А. и др., 2009; Eileen M. et al., 2001; Dryden G.W. et al., 2005).
Следует отметить, что изучение роли перекисного окисления липидов и гипоксии в патогенезе острого панкреатита является актуальной проблемой медицины на протяжении нескольких лет. Данному вопросу посвящено большое количество исследований отечественных и зарубежных ученых (Власов А.П. и др., 2004, 2008, 2011; Винник Ю. С. и др., 2009; Трубицына И. Е. и др., 2008; Dziurkowska Marek A. et al., 2004; Chooklin S. et al., 2009). В то же время данные о значимости совокупности данных процессов, их последовательности и взаимодействия в современной литературе отсутствуют. Кроме того, при системном подходе к патогенезу острого панкреатита для формирования полной картины молекулярных взаимодействий в рамках вышеуказанных процессов необходимо их изучение как в тканях органа поражения, так и в других органах-мишенях. Указанному кругу вопросов и посвящено данное исследование.
Цель исследования. Изучить в динамике проявления оксидативного стресса и гипоксии в органе поражения – поджелудочной железе и органах-мишенях – печени и почках, на основе чего установить временные взаимоотношения участия этих процессов в патогенезе острого панкреатита.
Основные задачи.
1. На модели острого панкреатита изучить в динамике интенсивность процессов перекисного окисления липидов и явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения – поджелудочной железе и органах-мишенях –печени и почках.
2. Установить корреляционные взаимоотношения между явлениями липопероксидации и гипоксии тканей исследованных органов со степенью выраженности воспалительного процесса в поджелудочной железе и маркерами острого панкреатита (альфа-амилазной активностью, эндогенной интоксикацией).
3. Исследовать в динамике заболевания влияние препаратов, обладающих антиоксидантным (эмоксипин) и антигипоксантным (реамберин) действием, на основные патогенетические механизмы острого панкреатита.
4. На основе данных контрольной и опытных групп установить временные взаимоотношения участия оксидативного стресса и гипоксии в патогенезе острого панкреатита.
Научная новизна.
1. На модели острого экспериментального панкреатита в тканевых структурах органа поражения– поджелудочной железе и органах-мишенях – печени и почках в динамике изучены выраженность оксидативного стресса и явлений гипоксии.
2. Установлены временные взаимоотношения участия процессов перекисного окисления липидов и гипоксии в патогенезе острого панкреатита. Определена их сопряженность с проявлениями воспалительного процесса в поджелудочной железе, а также маркерами острого панкреатита.
3. Показано, что в самые ранние сроки (начиная с 12 ч) после моделирования острого экспериментального панкреатита в тканевых структурах органа поражения – поджелудочной железе резко интенсифицируются процессы перекисного окисления липидов и активизируются фосфолипазные системы; явления гипоксии развиваются позже (через 1–2 суток).
4. Экспериментальными исследованиями установлено, что в тканевых структурах органов-мишеней – печени и почках выявлена та же закономерность последовательности проявлений оксидативного стресса и гипоксии. Отличием является то, что эти процессы возникают позже и имеют меньшую степень выраженности.
5. Доказано, что превентивное введение антиоксиданта эмоксипина ограничивает проявления оксидативного стресса в органе поражения – поджелудочной железе и органах-мишенях – печени и почках в самые ранние сроки, что существенно уменьшает выраженность воспалительного процесса в поджелудочной железе.
6. Выявлено, что антигипоксант реамберин на ранних этапах не приводит к заметному уменьшению интенсивности процессов перекисного окисления липидов в тканевых структурах исследованных органов, особенно в самой поджелудочной железе, что обусловливает меньшую его эффективность в предупреждении прогрессирования острого панкреатита.
Практическая ценность работы. Важное практическое значение имеет установленный факт, что в патогенезе острого панкреатита оксидативный стресс, по сравнению с гипоксией, играет большую роль, поскольку регистрируется на самых ранних стадиях заболевания. Указанная закономерность подтверждена не только биохимическими исследованиями тканевых структур органа поражения поджелудочной железы и органов-мишеней печени и почек, а также эффектами влияния препаратов, обладающих антиоксидантным или антигипоксантным действием.
Показано, что своевременное применение антиоксиданта обусловливает уменьшение воспалительных процессов в поджелудочной железе, сравнительно быстрым восстановлением функционального статуса печени и почек. Такой фармакологический подход, направленный на прерывание реализации программы развития гепаторенальной недостаточности в период его первичного формирования, позволяет избежать прогрессирования интоксикационного синдрома, что в целом вносит определенный «вклад» в купирование острого панкреатита.
Положения, выносимые на защиту.
1. В самые ранние сроки (начиная с 12 ч) после моделирования острого экспериментального панкреатита в тканевых структурах органа поражения поджелудочной железе резко интенсифицируются процессы перекисного окисления липидов и активизируются фосфолипазные системы. Явления гипоксии тканей органа развиваются позже (через 1–2 суток).
2. В тканевых структурах органов-мишеней печени и почках закономерность последовательности проявлений оксидативного стресса и гипоксии соответствует таковой в поджелудочной железе. Отличием является то, что эти процессы возникают позже и имеют меньшую степень выраженности.
3. Превентивное введение антиоксиданта эмоксипина ограничивает проявления оксидативного стресса в органе поражения поджелудочной железе и органах-мишенях печени и почках в самые ранние сроки, что существенно уменьшает выраженность воспалительного процесса в поджелудочной железе.
4. Антигипоксант реамберин на ранних этапах не приводит к заметному уменьшению интенсивности процессов перекисного окисления липидов в тканевых структурах исследованных органов, особенно в поджелудочной железе, что обусловливает меньшую его эффективность в предупреждении прогрессирования острого панкреатита.
Внедрение в практику. Результаты исследований включены в программу обучения студентов на кафедре факультетской хирургии Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н. П. Огарева».
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-й Республиканской научно-практической конференции урологов и нефрологов Мордовии (Саранск, 2010), ХI Международном конгрессе «Здоровье и образование в ХХI веке: Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (Москва, 2010), XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011), ХХ съезде гастроэнтерологов (Москва, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, 3 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 133 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 267 отечественных и иностранных источников. Работа содержит 21 таблицу, 54 рисунка.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований по тематике Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарева «Новые методы интенсивной терапии и реанимации в хирургии и эксперименте» (номер госрегистрации 019900117470).
