Введение к работе
, Актуальность проблемы. Эндогенные пептиды объединены во всеобъемлющую гибкую систему регуляции всех физиологических функций организма, тесно связанную с центральной нервной системой. В связи с этим наблюдается постоянный интерес к исследованию механизмов воздействия регуляторных пептидов на ЦНС и их месту в организации центральной регуляции физиологических процессов.
Одним из классов регуляторных пептидов, привлекающих пристальное внимание исследователей различных специальностей, является семейство гормонов задней доли гипофиза. Достаточно давно показано, что фрагменты вазопрессина, лишенные гормональной активности, являются стимуляторами обучения и памяти. Однако до сих пор не выявлена зависимость между структурой аналогов вазопрессина и их нейротропной активностью.
Цель и задачи исследования. Исходя из сказашюго, цель настоящей работы заключается в исследовании воздействия оригинального аналога АВП(6-9) - тетрапептида Ac-D-Met-Pro-Arg-Gly-NH2 (Ac-D-MPRG) на обучение и некоторые формы поведения белых крыс, а также изучение возможных механизмов действия.
Конкретными задачами диссертационного исследования являлись:
1. Определение характера действия нового аналога на выработку
различных типов условных реакций при интраназальном способе введения.
2. Определение зависимости характера, силы и , длительности
физиологических эффектов от дозы пептида.
Исследование перспективы коррекции с помощью Ac-D-MPRG нарушений поведения, вызванных некоторыми фармакологическими факторами.
Исследование воздействия Ac-D-MPRG на уровень пищевой мотивации, болевой чувствительности, физической выносливости и частоту сердечных сокращений.
5. Исследование ноотропных эффектов сочетанного введения
регуляторных пептидов с различным механизмом действия (аналогов
фрагментов АКТГ и АВП).
Научная новизна работы. Впервые исследована ыейротропная активность оригинального аналога АВП(6-9). Этот пептид по данным конформационного анализа должен обладать повышенной энзиматической устойчивостью и, следовательно, усиленным, по сравнению со своим прототипом, воздействием на функции ЦНС. Показано, что Ac-D-MPRG при иптраназалыюм введении стимулирует мнестические функции в чрезвычайно малых дозах. Таким образом, предложенный принцип изменения первичной структуры с целью получения аналогов фрагментов АВП с повышенной активностью вполне себя оправдал.
Теоретическая и практическая значимость работы. Данная работа вносит существенный вклад в решение вопроса о ноотропном действии аналогов фрагментов АВП, не обладающих гормональным эффектом: Показано, что исследованный пептид при интраназальном введении эффективен в дозах, сравнимых с таковыми при внутримозговом введении, причем ускорение выработки навыка с отрицательным подкреплением связано как с улучшением консолидации памятного следа, так и с усилением ОИР и снижением эмоциональной напряженности животных. Тот факт, что сочетаннос введение Ac-D-MPRG и семакса ускоряет процессы выработки навыка в большей степени, чем введение каждого из этих пептидов, позволяет подтвердить мнение о принципиальных различиях в механизмах ноотропного действия фрагментов АВП и фрагментов АКТГ. Получещіьіе данные могут явиться основой для разработки новых ноотропных средств, эффективных в очень малых дозах.
Апробация работы. Результаты работы были изложены на 1-ом съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), на 5-ой и 6-ой конференциях Международного общества изучения поведения (Канкун, 1996 и Сан-Диего, 1997), на ХХХІ11 Интернациональном конгрессе физиологических наук (Санкт-Петербург, 1997), на 6-ом Международном конгрессе по биологической психиатрии (Ницца, 1997), на конференции "Роль нейромедиаторов и регуляторных пептидов в процессах жизнедеятельности" посвященной 150-летию со дня рождения И.П.Павлова (Минск, 1999).
Струкггура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из зедегага, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения ;зультатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка атературы. Работа изложена на 194 страницах, содержит 70 рисунков и 4 іблицьі. Список цитирования включает 241 источник.
