Введение к работе
Актуальность проблемы. Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) является комплексным нейропсихиатрическим расстройством, которое включает поведенческие и когнитивные отклонения, такие как невнимание, импульсивность и гиперактивность. Совокупность всех трех характерна для подгруппы, включающей 76% пациентов (Hawk et al., 2003). Расстройство внимания диагностируется у 4-12% детей в возрасте от 6 до 12 лет и может сохраняться у взрослых в 30-60% случаев в отсутствие специфической терапии (Wender, 2002; Mich et al., 2004; Resnick, 2005; Faraone et al., 2006). Для лечения в основном используется метилфенидат (риталин) и другие психостимулянты амфетаминового ряда. Хотя 70-90% пациентов реагируют на эти препараты значительным улучшением поведенческих и когнитивных функций (Hood et al.,2005; Arnsten, 2006; Lijffijt et al., 2006; Coghill et al., 2007; Wilens, 2008; Rubia et al., 2011), механизмы коррекции функции внимания в значительной степени не изучены. Кроме того, они могут вызывать нежелательные побочные эффекты инсомнию, анарексию, головную боль, желудочные проблемы, задержку умственного и психического развития, а также синдром отмены и угрозу злоупотребления (Goldman et al.,1998; Bolanos et al.,2003).
В настоящее время поддерживается мнение о дисфункции дофаминергической (ДА) системы в патофизиологии СДВГ (Bregh, 2009). Тем не менее, обсуждается вопрос, будут ли изменения ДА системы первичными или следствием аномальной регуляции глутаматергической системы (Carrey et al., 2007; Lule et al., 2008; Warton et al., 2009) и, что особенно важно, на уровне каких мозговых регионов происходит сбой. Очевидно, что создание целевых препаратов нуждается в уточнении нейромедиаторных и морфофункциональных основ СДВГ, для исследования которых необходимы адекватные биологические модели. Из списка предлагаемых сегодня - линия крыс SHR признана наилучшей с ее высокой степенью валидности по крайней мере, для смешанного и самого распространенного типа данного расстройства (Russell et al., 2000, 2007; Davids et al.,2003; Sagvolden et al., 2005). Помимо того, что эта линия представлена аналогичными симптомам СДВГ поведенческими характеристиками, имеются биохимические показатели, которые касаются специфических изменений активности дофаминергической (Russell et al., 2000; Volkow et al., 2001; Oades, 2002;), норадренергической и серотонинергической (Kulikov et al., 1997; Nakamura et al., 2001; Oades et al., 2005) систем. Установлена также повышенная чувствительность крыс SHR к психостимулянтам метилфенидату, кофеину и кокаину (Yang et al., 2006; Dela Pena et al., 2010; Amini et al., 2004; Pires et al., 2010; Thanos et al., 2010). Кроме того, совсем недавно при анализе физиологических и анатомических аспектов гиппокампальных СА3-СА1 синапсов крыс SHR обнаружено снижение долговременной потенциации (Jensen et al., 2009), что может указывать на дисфункцию активности N-метил-D-аспартатных рецепторов, контролирующих этот процесс. Авторы предполагают, что функциональное изменение глутаматергической синаптической трансмиссии может быть одной из причин патологии поведенческих отклонений крыс SHR, однако связь обнаруженного дефекта долговременной потенциации с когнитивными функциями пока не проверялась.
Отдельным нерешенным вопросом в проблеме СДВГ остается определение типа торможения (моторное или когнитивное), дисфункция которого может быть основным препятствием в процессах поддержания внимания и обучения. Несмотря на использование современных диагностических средств – функциональной магнитно-резонансной томографии, исследователи до сих пор не пришли к конценсусу в этом вопросе. И в этом плане интересен анализ состояния внутреннего Павловского торможения, надежным тестом которого является феномен «латентного торможения». Сегодня он широко используется для тестирования способности субъекта игнорировать нерелевантную информацию, а в эксперименте представлен задержкой формирования условных рефлексов у здоровых субъектов в результате многократных преэкспозиций условного стимула до обучения (Lubow, 1989). Существует единственное сообщение (, ,1993) о нарушении латентного торможения у подростков с диагнозом СДВГ без последующей разработки полученных данных.
Поскольку латентное торможение является физиологическим механизмом, обеспечивающим избирательность внимания и предпочтительную обработку новых стимулов, то анализ его в биологических моделях СДВГ, и в частности у крыс линии SHR, с одновременной оценкой нейрохимических и морфофункциональных процессов внимания, представляется нам достаточно важной задачей. Отсутствие работ такого плана определило направление настоящего исследования.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы было исследование участия глутаматных N-метил-D-аспартатных рецепторов и их взаимодействие с дофаминергической системой мозга в приобретении навыков и формировании латентного торможения у крыс линий SHR и Вистар. Роль в этих процессах вентрального гиппокампа и фронтальной коры.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
1) выявить особенности обучения и формирования латентного торможения в условно-рефлекторных задачах разной сложности. Определить степень зависимости когнитивных нарушений от генетически детерминированных поведенческих характеристик крыс SHR;
2) оценить роль глутаматных N-метил-D-аспартатных рецепторов мозга в приобретении условных реакций и формировании латентного торможения у крыс SHR и Вистар;
3) установить вклад дофаминовых Д1 рецепторов мозга в приобретение условных реакций пассивного и активного избегания, и в формирование латентного торможения у крыс SHR и Вистар;
4) выявить особенности взаимодействия глутаматных и дофаминовых субстратов вентрального гиппокампа и префронтальной коры при формировании навыков на новый и нерелевантный стимулы у крыс SHR и Вистар;
5) исследовать влияние блокады дофаминовых терминалей вентрального гиппокампа крыс Вистар в период пубертатного развития на выработку условных рефлексов и формирование латентного торможения.
Научная новизна
В настоящей работе впервые установлено:
нарушение латентного торможения у крыс линии SHR, выраженность которого зависит от типа условно-рефлекторной задачи и не связано с поведенческой гиперактивностью этих животных;
активация N-метил-D-аспартатных рецепторов вентрального гиппокампа крыс SHR вызывает коррекцию латентного торможения, а вместе с системной активацией дофаминовых Д1 рецепторов значительно облегчает обучение на новую информацию и поддерживает экспрессию латентного торможения;
функциональная зависимость между глутаматными N-метил-D-аспартатными рецепторами вентрального гиппокампа и дофаминовыми Д1 рецепторами префронтальной коры крыс SHR в приобретении новых навыков и формировании латентного торможения;
положительное влияние активации глициновых участков N-метил-D-аспартатных рецепторов мозга на обучение и латентное торможение крыс SHR, и аналогичный эффект у взрослых крыс Вистар с блокадой активности дофамина вентрального гиппокампа в период пубертатного развития.
Теоретическая и научно–практическая ценность работы
Теоретическое значение работы заключается в экспериментальных доказательствах нарушения ЛТ у крыс линии SHR, степень которого зависит от типа и сложности используемой условно-рефлектороной задачи. Установлена морфо-функциональная система, дефект которой обусловлен низкой активностью NMDA-рецепторов вентрального гиппокампа и Д1 рецепторов фронтальной коры, что должно быть принято во внимание при выборе адекватных моделей СДВГ.
Сходство нарушений латентного торможения и корректирующей эффективности коагониста NMDA рецепторов у крыс SHR и крыс Вистар с блокадой активности ДА вентрального гиппокампа в период пубертатного развития, позволяют предложить таких крыс в качестве возможной модели СДВГ для поиска специфических препаратов с определенным местом действия.
Полученные в работе данные, раскрывающие ранее неизвестные механизмы нарушения селективного внимания у крыс SHR, могут быть использованы при чтении лекций по физиологии высшей нервной деятельности и патофизиологии ЦНС в университетах и медицинских ВУЗах. Данные о существенной коррекции обучения и ЛТ у крыс SHR одновременной активацией NMDA-рецепторов вентрального гиппокампа и Д1 рецепторов фронтальной коры вносят вклад в понимание механизмов когнитивных расстройств у детей с СДВГ и могут быть полезны при разработке схем фармакологической коррекции поддержания и переключения внимания.
Положения, выносимые на защиту
-
У крыс линии SHR (модель СДВГ) способность к торможению незначимой информации зависит от степени сложности предъявляемой задачи и не связана с поведенческой гиперактивностью или низкой тревожностью этих животных.
-
Коррекция латентного торможения у крыс SHR активацией NMDA рецепторов вентрального гиппокампа, и обеспечение поддержания внимания к новой информации при одновременной активации дофаминовых Д1 рецепторов мозга, свидетельствует о взаимодействии двух нейромедиаторных систем в модуляции переключения внимания. Дисбаланс данного взаимодействия может быть причиной когнитивных нарушений у крыс SHR и, возможно, при СДВГ с установленной низкой активностью Д1 рецепторов в медиальной ПФК.
-
Имитация нарушения торможения внимания к незначимой информации у половозрелых крыс Вистар с блокадой дофаминовых терминалей гиппокампа в период пубертатного развития и коррекция нарушения латентного торможения системным введением d-циклосерина предполагает, что основным местом его действия может быть гиппокампальная формация с низкой активностью NMDA рецепторов. Снижение реализации мезогиппокампального дофамина в период созревания мозга может быть одной из причин развития дефицита торможения внимания у крыс SHR.
Апробация результатов
Результаты работы были доложены на 6-м Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); конференции молодых ученых НИИ Физиологии СО РАМН (Новосибирск, 2009); 21-м съезде физиологического общества (Калуга, 2010); Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в рецензируемых журналах: 1 из них - в зарубежном журнале.
Структура и объем работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы, список литературы из 234 источников. Работа изложена на 132 страницах, содержит 18 рисунков и 2 таблицы.
