Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, при котором в результате реципрокной транслокация t(9;22)(q34;qll) образуется химерный ген BCR-ABL, продукт которого - белок р210 - является тирозинкиназой с повышенной активностью.
Ингибиторы тирозинкиназ присоединяясь к активному участку вместо АТФ, блокируют активность белка р210, что приводит к апоптозу клеток, содержащих BCR-ABL-тирозинкиназу. Наибольшая эффективность при терапии иматинибом выявлена в ранней хронической фазе ХМЛ, что позволяет достичь полного цитогенетического ответа у 69-90% больных в зависимости от группы риска [Deininger М. et al. 2005]. Однако у ряда больных имеет место резистентность к терапии иматинибом [Kantarjian Н.М. et al. 2006], при которой у больных не удается полностью подавить Ph-позитивный клон.
Наличие BCR-ABL-тирозинкиназы в ранних гемопоэтических
предшественниках ассоциируется с нестабильностью генома, что является основой для появления дополнительных хромосомных аномалий в Ph-положительных клетках - клональной эволюции. Подобные аномалии были описаны более 30 лет назад, определяли: дополнительную Ph-хромосому, трисомию 8, 17, 18, 21 хромосомы, моносомию и делецию длинного плеча 7 хромосомы, отсутствие Y-хромосомы; при лимфоидном варианте бластного криза - изохромосому 17-i (17q). Иногда выявляли и несколько хромосомных аномалий в одном кариотипе. Но всегда их наблюдали только в Ph-положительных клетках. В эру ингибиторов тирозинкиназ клиническое значение дополнительных хромосомных аномалий не ясно: в некоторых случаях, обнаруженные в Ph-положительных клетках они, как и раньше, сопутствовали прогрессии болезни, приводя к бластному кризу, но в других - длительно персистировали, однако не исключая более позднее получение большого и полного цитогенетических ответов. При этом ряд авторов отметили, что дополнительная Ph-хромосома и трисомия 8-хромосомы в Ph-позитивных клетках ассоциировалась с резистентность к терапии иматинибом [Haferlach С. et al.
2007]. Очень актуальным в связи с этим является вопрос о тактике терапии при появлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках.
Появился феномен, который практически не встречался в эру до появления ингибиторов тирозинкиназ (ИТК): у больных при достижении большого и полного цитогенетического ответа в Ph-негативных клетках стали регистрировать хромосомные аномалии в 2-3% случаев. Клиническая и биологическая роль этих аномалий не выяснена. Вместе с тем, при лечении интерферонами и ингибиторами тирозинкиназ описаны случаи вторичных миелодиспластических синдромов и даже острых миелоидных лейкозов, появлению которых предшествовали хромосомные аномалии, чаще моносомия 7 в Ph-негативных клетках [Kovitz С. et al. 2006].
Возможно, при резистентности к терапии иматинибом больных ХМЛ недостаточно ингибирования только BCR-ABL для полной эррадикации лейкозных клеток. Поскольку киназы семейства SRC участвуют в патогенезе и прогрессии ХМЛ, многонаправленные ингибиторы могут обладать большей активностью. Дазатиниб является мультитаргетным ингибитором SRC- и ABL-киназ, который обладает in vitro в 100-300 раз большей активностью в отношении BCR-ABL по сравнению с иматинибом. Дазатиниб назначали больным ХМЛ во всех фазах, при резистентности или непереносимости иматиниба и добивались получения гематологического и цитогенетического ответов [Shah N. P. et al. 2007].
Появление хромосомных аномалий в Ph-позитивных (9.5%) и Ph-негативных (2-3%) клетках у больных ХМЛ при терапии ИТК 1 и 2 - редкое событие. В литературе отсутствует описание длительного наблюдения за больными с хромосомными аномалиями в Ph-позитивных и Ph-негативных клетках и тактики их терапии с применением ингибиторов тирозинкиназ.
Цель исследования.
Оценить клиническое значение клональной эволюции хронического миелолейкоза у пациентов, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 1и 2 поколения.
Задачи исследования.
1 .Определить частоту и спектр хромосомных аномалий в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ
Оценить влияние хромосомных аномалий на частоту, скорость получения и длительность гематологического и цитогенетического ответа, выживаемость при терапии ингибиторами тирозинкиназ
Провести углубленный морфологический, гистологический, цитохимический анализ клеток костного мозга у больных с длительной персистенцией хромосомных аномалий в Ph-негативных клетках для исключения миелодиспластического процесса
Определить тактику обследования и лечения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках костного мозга
Оценить эффективность терапии дазатинибом больных в хронической фазе ХМЛ, с резистентностью и непереносимостью иматиниба.
Научная новизна
Охарактеризована частота различных хромосомных аномалий в Ph-положительных и в Ph-отрицательных клетках у больных ХМЛ и достижение у них цитогенетического ответа на терапии ИТК 1 и 2 линии. Показано, что появление хромосомных аномалий в Ph-негативных клетках не исключает возможность получения ПЦО, однако замедляет сроки его достижения ПЦО. Впервые выявлено преобладание мужчин (7:1) в группе больных с дополнительной Ph-хромосомой в хронической фазе.
Установлено, что возможно восстановление Ph- негативного гемопоэза у больных, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 2 линии - дазатинибом. Выявлена взаимосвязь между достижением ответа на терапию дазатинибом и характеристикой резистентности к терапии иматинибом.
Практическая ценность
Выработана тактика ведения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями как в Ph-положительных и в Ph-отрицательных клетках. Доказана эффективность терапии дазатинибом у больных в хронической фазе ХМЛ. Даны рекомендации по его применению с учетом развития токсичности.
Внедрение результатов в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены в работу отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона, поликлинического отделения и стационара дневного пребывания Гематологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук (далее - ГНЦ РАМН).
На основании полученных данных разработаны практические рекомендации для врачей-гематологов по тактике ведения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями, которые включены в методические рекомендации «Диагностика и терапия больных хроническим миелолейкозом ингибиторами тирозинкиназ».
Основные положения, выносимые на защиту:
Терапия ингибиторами тирозинкиназ позволила достигнуть стабильного гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ с дополнительными хромосомными аномалиями.
Установлено наибольшая резистентность к терапии у больных в ХФ с дополнительной Ph-хромосомой. Они нуждаются в раннем переходе на терапию НТК 2 для индукции цитогенетического ответа.
Больные ХМЛ с трисомией 8-хромосомы в Ph-негативных клетках при достижении ПЦО не требуют смены тактики терапии, но нуждаются в наблюдении, а также цитогенетическом и молекулярном мониторировании минимальной остаточной болезни.
У больных ХМЛ с вариантными транслокациями Ph-хромосомы, в 80% случаев наблюдается цитогенетическая резистентность к терапии иматинибом и НТК 2.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, 7 в отечественной и 3 в зарубежной литературе.
Апробация работы
Работа апробирована 21.06.10 на заседании проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветоворения».
Основные положения диссертации доложены на Всеросийском декаднике по гематологии (ГНЦ РАМН, апрель 2008г., апрель 2009г. г. Москва), на научно-практических конференциях в г. Москве (2009г.) и С. Петербурге (2010г.), на 15-ЕНА в Барселоне (2010г.).
Объем и структура работы
![Функционально-морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки молодого возраста при лечении лечении ингибиторами протонной помпы [Электронный ресурс]](/i/i/4486/177774.png "Функционально-морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки молодого возраста при лечении лечении ингибиторами протонной помпы [Электронный ресурс] Козлов Вячеслав Валерьевич")
