Введение к работе
Актуальность работы
Применение современной химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей позволяет добиться излечения большинства пациентов. По результатам кооперированных исследований при использовании протокола DAL-HD-90 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 91%, 5-летняя общая выживаемость - 98% (Schellong G. et al., 1999). Достигнутые результаты лечения требуют изучения осложнений терапии, которые существенно снижают качество жизни пациентов и могут приводить к фатальным последствиям.
Осложнения лечения ЛХ могут быть вызваны как химиотерапией, так и лучевой терапией. По времени возникновения условно выделяют ранние и поздние осложнения. Среди ранних осложнений, возникающих в процессе терапии, клинически наиболее значимы миелосупрессия и связанные с ней инфекционные заболевания (Kelly К.М. et al., 2002), острая кардиотоксичность (Bricker J.T. el al., 1994) и пневмониты (Buchler Т. et al., 2007). К поздним осложнениям терапии относятся кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность (Finolezzi Е. et al., 2003), фиброз и пневмосклероз легких (Brusamolino Е. et al., 2006), нарушение фертильности (Mackie EJ. et al., 1996; Sieniawski M. et al., 2008), заболевания щитовидной железы (Constine L.S. et al., 1984; Sklar С et al., 2000) и вторичные опухоли (Kaldor J.M. et al., 1990; Mauch P.M. et al., 1996; Swcrdlow A.J. et al., 2000).
Для терапевтического облучения у детей признано оптимальным применение линейных ускорителей, которые позволяют обеспечить адекватное распределение дозы как в поверхностных, так и в глубоко лежащих областях. В большинстве специализированных учреждений России для лучевой терапии используют аппараты дистанционной гамма-терапии. Вследствие физико-технических особенностей, облучение на гамма-терапевтических установках сопровождается неравномерным распределением дозы и приводит к большей лучевой нагрузке на здоровые ткани, вызывая развитие постлучевых осложнений (Gray L., 1975).
Изучению последствий химиолучевой терапии ЛХ уделяется большое внимание зарубежных исследователей: в структуре смертности больных ЛХ второе место после смерти от самой болезни (54,5%) занимают вторичные опухоли (21%), третье - сердечно-сосудистые заболевания (9,4%), инфекционные и легочные осложнения составляют по 1,7% (Aleman В.М. et al., 2003). При этом, через 15 лет наблюдения летальность от осложнений лечения начинает преобладать над смертностью от ЛХ (Норре R., 1997).
В настоящее время в отечественных клиниках при проведении контрольного обследования детей, получивших химиолучевую терапию, оценке соматического статуса
уделяется недостаточное внимание. Однако, именно сердечно-легочные нарушения, обусловленные химиолучевои терапией, прогрессируя со временем, являются одной из ведущих причин смерти пациентов,Перенесших ЛХ (Норре R., 1997; Aleman В.М. et al., 2004).
Цель исследования Повысить эффективность лечения пациентов с ЛХ путем разработки программы профилактики и раннего выявления осложнений химиолучевои терапии.
Задачи исследования
-
Оценить эффективность терапии и факторы, влияющие на результаты лечения ЛХ у детей и подростков, по модифицированному протоколу DAL-HD-90 на базе отделения онкогематологии Российской детской клинической больницы (г. Москва).
-
Оценить частоту возникновения и степень тяжести сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.
-
Оценить частоту возникновения и степень тяжести нарушений функции легких у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.
-
Оценить состояние щитовидной железы у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на возникновение заболеваний щитовидной железы.
-
Оценить частоту возникновения и тяжесть инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ.
-
Оценить результаты длительного катамнестического наблюдения пациентов с ЛХ.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике представлены долгосрочные результаты лечения ЛХ у детей и подростков по модифицированному протоколу DAL-HD-90M. Показатель 11-летней общей выживаемости составил 0,96±0,03, бессобытийной выживаемости - 0,82±0,09.
В исследовании проведен подробный анализ факторов, оказывающих влияние на показатель бессобытийной выживаемости. Показано, что неблагоприятным фактором, влияющим на результаты терапии, является подростковый возраст пациентов (>14 лет).
В работе проведена оценка токсичности химиолучевои терапии ЛХ у детей на основе комплексного изучения наиболее часто встречающихся сердечно-легочных, эндокринных и инфекционных осложнений с использованием стандартных методик на базе одного учреждения, что позволяет минимизировать возможные методические погрешности,
связанные с использованием различного оборудования для определения конкретных параметров.
Научно-практическая значимость работы
Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность
модифицированного протокола DAL-HD-90M, позволило дать оценку осложнениям проводимой терапии.
По полученным данным, снижение сократимости миокарда левого желудочка отмечалось у 10% пациентов, излеченных от ЛХ, фиброзные изменения в легких регистрировались у 34,8% пациентов, заболевания щитовидной железы у 22,2% пациентов, что требует обязательного проведения ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии и оценки гормонального профиля щитовидной железы при катамнестическом наблюдении. На основании проведенного исследования предложена схема диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими ЛХ.
В исследовании представлена структура основных инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ на всех этапах терапии по модифицированному протоколу DAL-HD-90.
Продемонстрировано негативное влияние больших доз лучевой терапии (>30 Гр.) на риск развития сердечно-легочных осложнений.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику гематологических отделений Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России, г. Москва. Основные положения, выносимые на защиту
-
Программная терапия по модифицированному протоколу DAL-HD-90M является эффективным методом лечения ЛХ у детей и подростков.
-
После окончания химиолучевой терапии у детей и подростков с ЛХ с большой частотой регистрируются нарушения со стороны сердечно-сосудистой и легочной систем, щитовидной железы.
-
Ведущим фактором риска развития соматических осложнений является лучевая терапия в дозе > 30 Гр.
-
Диспансерное наблюдение за пациентами с ЛХ должно обязательно включать проведение ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии и исследование гормонального профиля щитовидной железы. Оптимальным является проведение ЭКГ, ЭХО-КГ через 3 мес, 6 мес, 1 год от окончания терапии и далее ежегодно при отсутствии нарушений, спирометрии -ежегодно, оценки состояния функции щитовидной железы - дважды в течение первого года наблюдения и далее ежегодно при отсутствии нарушений.
5. Катамнестическое наблюдение пациентов с ЛХ должны осуществлять врачи-гематологи (онкологи) совместно с врачами других специальностей (кардиологами, эндокринологами, пульмонологами и др.).
Апробация работы Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ и сотрудников Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России 9.06.2011 г. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Основные положения работы представлены на VII Международном симпозиуме по изучению лимфомы Ходжкина, Кельн (2007) и доложены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва (2008).
Место выполнения работы Работа выполнена в отделении детской и подростковой онкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор, член-корреспондент РАМН, проф. А.Г.Румянцев). Клинической базой проведения исследования являлось отделение гематологии № 3 Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России (главный врач - д.м.н., проф. Н.Н.Ваганов).
Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 13 работ отечественных и 106 работ зарубежных авторов, и списка сокращений. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 10 рисунками.
