Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Терминология: определение, этиология, патогенез, классификация множественных врожденных пороков развития 13
1.2. Частота и распространенность моногенных синдромов МВПР в различных популяциях человека 21
1.3. Методы изучения отягощенности моногенными синдромами МВПР 25
ГЛАВА 2. Материалы и методы 30
2.1. Материал исследования 30
2.1.1. Историко-географические данные формирования Ростовской области 30
2.1.2. Характеристика обследованных районов 34
2.1.3. Структура обследованного населения 37
2.2. Методы исследования 39
2.2.1. Источники регистрации семей с моногенными синдромами МВПР, проживающих на территории Ростовской области 40
2.2.2. Сегрегационный анализ семей, отягощенных моногенными синдромами МВПР 42
2.2.3. Методы расчета и оценки значений отягощенности моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области 44
2.2.4. Принципы анализа нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области 45
2.2.5. Принципы расчета и анализа частоты моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области 46
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение 49
3.1. Генетико-эпидемиологические особенности моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области 49
3.1.1. Сегрегационный анализ 50
3.1.2. Отягощенность моногенными синдромами МВПР населения 12 районов Ростовской области 56
3.1.3. Сравнительный анализ показателей отягощенности моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области с другими популяциями России 65
3.1.4. Влияние факторов популяционной динамики на формирование груза моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области 69
3.1.5. Отягощенность моногенными синдромами МВПР детского населения 12 районов Ростовской области 73
3.2. Спектр моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области 85
3.2.1. Характеристика нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, выявленных у населения 12 районов Ростовской области 86
3.2.2. Характеристика нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, выявленных у детского населения 12 районов Ростовской области 93
3.2.3. Сравнительный анализ нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области с ранее обследованными регионами РФ 97
3.2.4. Частота моногенных синдромов МВПР у детского населения 12 районов Ростовской области 98
3.2.5. Клиническая характеристика нозологических форм моногенных синдромов МВПР, зарегистрированных у населения 12 районов Ростовской области 108
Заключение 124
Выводы 132
Список литературы 134
Приложение 148
- Частота и распространенность моногенных синдромов МВПР в различных популяциях человека
- Принципы расчета и анализа частоты моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области
- Отягощенность моногенными синдромами МВПР населения 12 районов Ростовской области
- Частота моногенных синдромов МВПР у детского населения 12 районов Ростовской области
Частота и распространенность моногенных синдромов МВПР в различных популяциях человека
Данных о проведении полномасштабных популяционно-генетических и клинико-молекулярных исследований по распространенности множественных врожденных пороков развития, в том числе и синдромов МВПР в доступных литературных и интернет ресурсах не выявлено. На рисунке 1 представлены частоты и доля МВПР в структуре ВПР у детей в различных регионах России и по данным Международного регистра EUROCAT согласно данным мониторинга ВПР.
Как видно из данных представленных на рисунке, колебания показателей частоты МВПР сопоставимы между собой и не превышают данные Международного регистра EUROCAT. Выявленные различия в разных регионах России могут быть обусловлены различными причинами, в числе которых как организационные, так и диагностические [Демикова Н.С., Кобринский Б.А., 2011].
В результате проведения комплексных генетико-эпидемиологических исследований по изучению распространенности широкого круга моногенной наследственной патологии, проводимых лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН, можно оценить распространенность моногенных синдромов МВПР у населения обследованного региона. Показатели распространенности моногенных синдромов МВПР с АД, АР и Х-сц. типами наследования у населения в регионах России по результатам генетико-эпидемиологических исследований наследственных болезней, проводимых ФГБУ «МГНЦ» РАМН, представлены в таблице 4 [Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2009].
Как видно из данных, представленных в таблице 4, распространенность АД, АР и Х-сц. синдромов МВПР варьирует в широких пределах. Высокие значения распространенности АД синдромов МВПР, выше среднего показателя по России, выявлены у населения Республик Адыгея, Башкортостан, Марий Эл, Удмуртия, Архангельской и Кировской области. Наибольшие показатели распространенности АР синдромов МВПР отмечены у населения Архангельской и Тверской областей, а также Республик Башкортостан и Чувашия. Значения распространенности Х-сц. синдромов МВПР, выше среднего показателя по России, зарегистрированы в Республике Башкортостан, Архангельской и Кировской областях. Показатели распространенности спорадических моногенных синдромов МВПР, выше среднего значения по России, зарегистрированы в Республиках Адыгея, Башкортостан, Марий Эл, Удмуртия, Чувашия, а также в Брянской и Кировской областях, Согласно представленным в таблице данным в Тверской областях моногенных синдромов МВПР с Х-сц. и спорадическим типом наследования не зарегистрировано, в Архангельской области не зарегистрировано спорадической синдромальной патологии. Суммарные значения распространенности моногенных синдромов МВПР в сравнении со средним значением распространенности синдромов МВПР по России выше в Республиках Адыгея, Башкортостан, Марий Эл, Удмуртия, а также в Архангельской и Кировской областях [Зинченко Р.А. и др., 2002, 2004, 2009; 2012].
Значения распространенности отдельных групп моногенных синдромов МВПР, в зависимости от типа наследования, согласно мировым данным в доступных Интернет-ресурсах не найдено, что обусловлено достоточной редкостью данной патологии, однако, существуют показатели распространенности отдельных нозологических форм моногенных синдромов МВПР. Показатели распространенности некоторых моногенных синдромов МВПР у населения Европейских стран по данным регистра EUROCAT, а также по данным Orphanet представлены в таблице 5 [http://www.eurocat-network.eu; http://www.orpha.net].
Как видно из данных, представленных в таблице, в силу редкой встречаемости и тяжести некоторых моногенных синдромов МВПР, не всегда удается определить распространенность данных заболеваний, для некоторых моногенных синдромов МВПР описаны только количество зарегистрированных случаев синдромальной патологии.
Как показывает опыт различных стран, добившихся значительных успехов в снижении показателей детской смертности, важной частью многосторонних мероприятий по профилактике врожденной и наследственной (синдромальной) патологии являются эпидемиологические исследования данной патологии, ведение учёта и контроля, внедрение в практику мероприятий, направленных на улучшение работы акушерско-гинекологической и педиатрической служб [Кобринский Б.А., Демикова Н.С., 2001; Уншигбаяр Оюунчимэг, 2007]. Для изучения отягощенности популяций синдромами МВПР используют различные методы: создание генетических регистров, в частности системы мониторинга ВПР у детей в России; изучение отдельных или относительно немногих наследственных болезней и комплексный подход, предполагающий наиболее полное одномоментное обследование популяции с целью выявления достаточно широкого спектра наследственной патологии [Гинтер Е.К., 1999; Зинченко Р.А., 2003; Зинченко Р.А. и др., 2004; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006б; 2008]. Среди профилактических программ важное место принадлежит мониторингу ВПР, представляющему собой быстродействующую предупреждающую систему, посредством которой может осуществляться выявление зон с повышенной частотой ВПР и контроль средовых факторов, обладающих тератогенными свойствами [Козлова С.И., 2001; 2004; Демикова Н.С., 2005; Демикова Н.С., Кобринский Б.А., 2004; 2011]. Первые мониторинговые регистры были организованы в странах Европы на региональном и национальном уровнях в 60-е годы ХХ века. В 70-е годы отдельные регистры разных стран объединились, образовав две международные организации, которые тесно сотрудничают между собой, что повышает эффективность работы систем мониторинга [Кобринский Б.А., Демикова Н.С., 2001; 2004; 2011]. Одна из этих международных систем, учрежденная в 1974 году, носит название Cleаringhouse, полное наименование International Clearinghouse Birth Defects Monitoring System (ICBDMS). Деятельность организации направлена на сбор информации о пороках развития из мониторинговых регистров, анализ данных и распространение информации между всеми участниками данного объединения. В настоящее время участниками Clearinghouse являются свыше 30 мониторинговых региональных программ из стран Европы, Азии и Америки [Демикова Н.С., Кобринский Б.А., 2011; http://www.icbdsr.org].
Принципы расчета и анализа частоты моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области
В семьях, в которых один из родителей был болен, тестировалась гипотеза аутосомно-доминантного типа наследования и в зависимости от способа регистрации семьи использовались 2 метода – пробандовый метод Вайнберга, в случае регистрации семьи от больного ребенка, и критерий -квадрат для проверки соответствия больных и здоровых сибсов, в случае регистрации семьи от больного родителя [Morton N.E.,1959; Гинтер Е.К. и др., 1993; Мамедова Р.А. и др, 1999; Зинченко Р.А. и др., 2002; 2004; 2005; 2006].
Отягощенность наследственной патологией – показатель, используемый в настоящей работе для оценки груза моногенных синдромов МВПР и сравнения с другими популяциями [Мамедова Р.А., 1993; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006б]. Расчет проведен исходя из реального соотношения количества выявленных больных к численности обследованного населения по формуле: f = n / N, где: n - число больных; N - численность популяции.
Показатели груза моногенных синдромов МВПР приведены в перерасчете на 10 000 населения для аутосомной синдромальной патологии городского и сельского населения каждого района. Значения отягощенности населения Х-сцепленными синдромами МВПР рассчитывались на 10 000 мужского населения. Сравнение полученных результатов проводилось с применением t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р 0,05 [Животовский Л.А., 1991].
Для анализа спектра моногенных синдромов МВПР, диагностированных у населения Ростовской области, составлена база данных пациентов по районам. База структурирована по нозологическим формам с указанием типа наследования, краткого описания минимальных диагностических фенотипических признаков, количества ядерных семей и больных. В случае установления предположительной клинико-генетической формы приведен номер патологии по каталогу Мак-Кьюсика [http://www.ncbi.nlm.nih.gov]. Как указано ранее объектом данного исследования являлись пациенты, имеющие сочетанные врожденные пороки развития двух и более систем, не индуцируемые друг другом. Диагностика осуществлялась с использованием справочной литературы, где давалось классическое описание клиники синдромов МВПР «Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» [Козлова С.И. и др., 2007], «A Color Atlas of Clinical Genetics» [Baraitser M., Winter R., 1983], «An Atlas of Characteristic Syndromes» [Wiedemann H.-R. et al., 1985], «Smith s Recognizable Pattern of Human Malformation» [Jones А., 1988]. Также использовлись современные информационно-поисковые диагностические системы «MedGen-2000», «POSSUM» и «LDDB» и электронная база данных OMIM. После проведения медико-генетического консультирования, дополнительных методов исследования, а также синдромологического анализа информация о пробанде с моногенным синдромом МВПР заносилась в базу данных.
В исследование были включены синдромы, на первый взгляд, не относящиеся к синдромам МВПР, такие как, спондилометафизарная дисплазия, тип Штрудвика, спондилоэпиметафизарная дисплазия с разболтанностью суставов, анемия Фанкони, синдром подколенного птеригиума. Однако при более детальном изучении имеющихся литературных данных, опубликованных в международной базе OMIM, определено, что при спондилометафизарной дисплазии, тип Штрудвика имеют место не только ВПР костно-мышечной системы (аномалии позвонков, ребер, сколиоз), но и ВПР лица – расщелина неба. При спондилоэпиметафизарной дисплазии с разболтанностью суставов кроме ВПР скелета диагностируются также врожденные пороки сердца, ВПР лица (расщелина неба). При синдроме подколенного птеригиума отмечаются расщелина неба и верхней губы, ВПР половых органов, spina bifida. При анемии Фанкони помимо панцитопении наблюдаются ВПР мочеполовой, костномышечной систем, врожденные пороки сердца.
За единицу разнообразия принималось отношение количества нозологических форм к 100 000 населения. Разнообразие синдромов МВПР было условно разделено на 4 группы в зависимости от показателей распространенности отдельных нозологических форм 1:50 000 и чаще, 1:50 001-1:100 000, 1:100 001-1:200 000 и 1:200 001 и реже. Заболевания, встречающиеся с частотой 1:50 000 и чаще, традиционно составляют «ядро» нозологического спектра [Зинченко Р.А., 2001; Амелина С.С., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2006; 2009].
Выявление случаев накопления некоторых заболеваний по районам области, проводилось с использованием F-распределения (уровень значимости a 0,05) [Животовский Л.А., 1991].
Основным показателем при анализе является базовая частота (или базовая линия) моногенных синдромов МВПР. Базовая частота – это надежная оценка частоты врожденных аномалий, прогнозируемая на следующий период наблюдения и рассчитанная на 100 тыс. рождений. Для оценки частоты синдромов МВПР у детей в Ростовской области, при средней рождаемости 40 тыс. новорожденных в год, были выбраны годы проведения мониторинга с 2000 по 2011 гг. и 12 районов Ростовской области, в которых проводилось генетико-эпидемиологическое исследование.
В ходе данного исследования были рассчитаны частоты моногенных синдромов МВПР у детей, родившихся за период 2000-2011 гг. в 12 исследуемых районах области, для каждого года и района области, а также частоты отдельных нозологических форм синдромов МВПР. Для оценки частоты моногенных синдромов МВПР в настоящем исследовании использован материал областной базы мониторинга ВПР новорожденных Ростовской области, созданной и функционирующей на основании приказов МЗ РФ от 10.09.1998 № 268 «О мониторинге врожденных пороков развития у детей» и МЗ РО от 2.11.1999 №194/315/165 «О мониторинге врожденных пороков развития у детей Ростовской области». Согласно вышеперечисленным приказам, в медико-генетическую консультацию из различных медицинских учреждений области: родильных домов, детских поликлиник и стационаров поступала информация о новорожденных с ВПР в виде «Извещение на ребенка с врожденным пороком развития» (№025-11/у-98) (Приложение 3). В Ростовской области было принято решение о целесообразности медико-генетического консультирования детей с ВПР, выявленных по системе мониторинга. При наличии у ребенка ВПР, в том числе множественных ВПР, ребенок приглашался в медико-генетическую консультацию для уточнения диагноза, либо осматривался в стационаре врачом-генетиком. В случае смерти ребенка в раннем возрасте диагноз синдрома МВПР устанавливался на основании протокола вскрытия. Протоколы вскрытия (форма №013/у) доставлялись из патоморфологических отделений. Регистрировалась информация о каждом случае рождения ребенка с ВПР, родители которого являлись жителями Ростовской области.
При расчете популяционной частоты врожденных пороков развития для каждого города или района Ростовской области использованы данные областного комитета статистики о количестве новорожденных детей [http://rostov.gks.ru].
Отягощенность моногенными синдромами МВПР населения 12 районов Ростовской области
Собранный семейный материал подвергался генетическому анализу, цель которого заключалась в подтверждении моногенного характера наследования заболевания и уточнении типа наследования в ядерных семьях с размером сибства 2 и более. Полученный материал условно разделен на две группы, согласно фенотипу родителей пробандов.
В семьях, где оба родителя были здоровы (тип брака N x N) проверялась гипотеза рецессивного наследования. В семьях, имеющих одного больного родителя (тип брака A x N), тестировалась гипотеза аутосомно-доминантного типа наследования [Зинченко Р.А. и др., 2009; Гинтер Е.К., 2002; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006а; Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F., 1971].
Сегрегационный анализ для семей, отягощенных моногенными синдромами МВПР с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования
В первый этап сегрегационного анализа включены 120 больных из 112 семей с моногенными синдромами МВПР с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования (табл.8). Как видно из данных, представленных в таблице, большинство семей – 105 (93,75%) имеют одного больного ребенка.
Из сегрегационного анализа исключены 42 семьи с размером сибства 1, так как они являлись неинформативными. Таким образом, далее анализируются данные о 78 пациентах из 70 семей.
На следующей стадии сегрегационного анализа рассчитаны вероятность регистрации и сегрегационная частота в семьях с предположительно аутосомно-рецессивными синдромами МВПР (табл.9).
Примечание: a - число пробандов; r - число больных в семье, s - размер сибства.
Вероятность регистрации p, рассчитанная по методу Фишера, составила 0,74 [Fisher R.A., 1934]: p=14/19=0,74.
Полученный результат говорит о множественном характере регистрации и возможности использования данных для расчета сегрегационной частоты.
Для предварительной оценки сегрегационной частоты po использован пробандовый метод Вайнберга [Emery A.E.H., 1974]: po =19/132=0,14.
Полученное значение сегрегационной частоты 0,14 ниже ожидаемого при аутосомно-рецессивном типе наследования 0,25. Данные результаты говорят о том, что в первичном материале, выбранном для сегрегационного анализа, присутствует значительная доля семей с заболеваниями, сегрегирующими с частотой, которая не характерна для аутосомно-рецессивного типа наследования. Такие заболевания могут являться результатом мутаций «de novo», либо наследование заболевания носит не моногенный характер. Далее весь первичный материал подвергался анализу с целью исключения семей с нерецессивным типом наследования. Такие семьи неизбежно присутствуют в выборке для сегрегационного анализа 1, поскольку в группу семей со здоровыми родителями входят больные с Х-сцепленными заболеваниями, носители аутосомно-доминантных мутаций «de novo», с заболеваниями, имеющими гетерогенную природу наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования), а также со спорадическими заболеваниями и фенокопиями менделирующей наследственной патологии.
Для исключения из сегрегационного анализа таких, несегрегирующих случаев наследственных заболеваний, проводилась дифференциальная диагностика синдромальной патологии с использованием дополнительной справочной литературы, электронной базы данных OMIM [http://www.ncbi.nlm.nih.gov] с целью подтверждения соответствия клинической картины заболевания определенным нозологиям и типам наследования, предположенным ранее. Из семейного материала исключены 18 семей (19 больных), в которых заболевание расценено как результат мутации «de novo» (синдромы Аксенфельда, Беквита-Видемана, Ваарденбурга, вело-кардио-фациальный, Вильямса, ЕЕС, LEOPARD, Корнелии де Ланге, Нунен, оро-фацио-дигитальный, тип I, Прада, Рубинштейна-Тейби, Франческетти). Проведенный анализ также позволил исключить 41 семью (43 больных) с моногенными синдромами МВПР, встречающимися в основном спорадически и не повторяющимися в семьях (VATER-ассоциация, синдромы амниотических перетяжек, Гольденхара, Клиппеля-Фейля, Коффина-Сириса, Прадера-Вилли, Рассела-Сильвера, фронтоназальный, Халлермана-Штрайфа). Таким образом, проведенный анализ позволил исключить данные о 104 больных из 101 семьи. После исключения всех несегрегирующих случаев моногенных синдромов МВПР комплексный сегрегационный анализ повторно проведен для 22 семей (27 больных) с размером сибства 2 и более (табл.10).
Проведенный повторно сегрегационный анализ в семьях с предположительно аутосомно-рецессивными синдромами МВПР (табл.11) показал, что вероятность регистрации составила =10/12=0,83, а сегрегационная частота р, рассчитанная методом максимального правдоподобия с учетом вероятности регистрации, составила 0,26±0,05, что соответствовало ожидаемой (0,25). Для расчета сегрегационной частоты в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «МГНЦ» РАМН была создана специальная компьютерная программа, позволяющая путем итераций получить одновременно две максимально правдоподобные величины - саму сегрегационную частоту и долю спорадических случаев.
Примечание: a - число пробандов; r - число больных в семье, s - размер сибства.
Данные о семьях, участвующих во 2 этапе сегрегационного анализа, явились количественной основой для расчета отягощенности аутосомно-рецессивными синдромами МВПР населения обследованных районов Ростовской области. Семьи с рецессивной Х-сцепленной синдромальной патологией выбраны для расчета отягощенности населения исключительно на основании диагнозов и анализа родословных. При таком «грубом» отборе больных с Х-сцепленными синдромами МВПР, как правило, происходит занижение значений груза данной патологии в популяции, что необходимо принимать во внимание, сравнивая данные, полученные при проведенных аналогичных исследованиях в других популяциях.
Сегрегационный анализ для семей, отягощенных моногенными синдромами МВПР с предположительно АД типом наследования
В семьях, имеющих больным одного из родителей (тип брака родителей A x N), тестировалась гипотеза аутосомно-доминантного типа наследования. Наличие данного типа наследования подтверждалось различными методами расчета сегрегационных частот, в зависимости от способа регистрации семьи.
Частота моногенных синдромов МВПР у детского населения 12 районов Ростовской области
Проведен сравнительный анализ спектра моногенных синдромов МВПР с учетом выявленных форм и больных, зарегистрированных в обследованных регионах России (табл.32). Как видно из данных представленных в таблице 32, в большинстве ранее обследованных популяций России, несмотря на имеющиеся различия между регионами, по числу выявленных больных и нозологических форм преобладают моногенные синдромы МВПР с аутосомно-доминантным типом наследования. [Гинтер Е.К. и др., 1997, 2002; 2006а; Зинченко Р.А. и др., 2009; 2012].
Сравнительный анализ показателей распространенности отдельных нозологических форм моногенных синдромов МВПР с соответствующими показателями, полученными при проведении генетико-эпидемиологических исследований в других регионах России, показал большое разнообразие нозологических форм и малое количество выявленных больных по большинству моногенных синдромов МВПР, большая часть синдромов зарегистрирована как единичные случаи в семье (табл.6, приложение 6).
В ходе генетико-эпидемиологических исследований стандартно используется оценка показателя распространенности, так как практически невозможно корректно установить частоты для всех исследуемых форм.
В данном разделе проведен анализ частот моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития, оцененных за период с 2000 по 2011 гг. по данным областной базы мониторинга врожденных пороков развития у детей в Ростовской области и по результатам генетико-эпидемиологического исследования населения 12 районов области. Кроме того в настоящем исследовании предпринята попытка сравнить эффективность вышеуказанных методов в оценке определения частот моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития в популяции.
За рассматриваемый период времени (2000-2011 гг.) поступило всего 13 023 извещения. В среднем на каждого ребенка получено либо по 2 извещения, либо извещение и протокол вскрытия. В базе мониторинга зарегистрировано 7 235 новорождённых с различными формами ВПР, из них с множественными ВПР - 1 456, что составило 20,12% от общего числа новорождённых с ВПР.
В Ростовской области за указанный период родилось 503 306 детей, из них 499 531 (99,25%) живорожденных и 3 775 (0,75%) мертворожденных. Среди мертворожденных у 382 плодов врожденные пороки развития были диагностированы пренатально.
Полученные данные позволили оценить как частоту ВПР в Ростовской области, так и частоту МВПР, которые составили 14,37±0,17 (диапазон колебаний составил от 14,05±0,17 и до 14,70±0,17) и 2,89±0,08 (диапазон колебаний составил от 2,74±0,07 и до 3,04±0,08) соответственно.
Общая частота синдромов множественных врожденных пороков развития у детей в Ростовской области в целом сопоставима с данными, полученными при мониторинговом исследовании в других регионах Российской Федерации, но превышает показатели международного регистра EUROCAT (табл.33). В международном регистре некоторые синдромы множественных врожденных пороков развития выделены в отдельные группы (некоторые формы скелетных дисплазий, которые могут относиться к моногенным синдромам МВПР, синдром амниотических перетяжек, ассоциации), и, следовательно, не учитываются при оценке популяционной частоты множественных врожденных пороков развития. уровнем регистрации множественных врожденных пороков развития, а также с повышением качества и доступности пренатальной диагностики.
Необходимо отметить, что система мониторинга ВПР создана с целью обеспечения единого подхода к наблюдению за частотой ВПР с учетом уровня загрязнения окружающей среды тератогенными и мутагенными веществами в регионах Российской Федерации и предполагает заполнение врачами неонатологами, педиатрами извещений по форме №025-11/у-98 на каждого выявленного ребенка с ВПР с последующей их доставкой в медико-генетическую консультацию. Однако данная система не предусматривает медико-генетическое консультирование с целью уточнения формы и этиологии ВПР, в том числе множественных, что в свою очередь приводит к недостаточному учету моногенной патологии.
В Ростовской области принято решение о целесообразности медико-генетического консультирования детей с ВПР, выявленных по системе мониторинга. Соответственно, каждого ребенка, на которого поступило извещение, вызывали на прием к врачу-генетику. Врачом-генетиком осуществлялась оценка фенотипического и соматического статуса ребенка, при необходимости назначались дополнительные методы обследования, в том числе кариотипирование. Необходимо заметить, что в раннем детском возрасте не всегда удается идентифицировать нозологическую форму моногенного синдрома МВПР. В таких случаях ребенок ставился на динамическое наблюдение с периодичностью осмотров 1-2 раза в год. Вся информация полученная врачом-генетиком вносилась в областную базу данных мониторинга ВПР.
Таким образом, длительное динамическое наблюдение и проведение синдромологического анализа позволили диагностировать моногенные синдромы МВПР у 315 детей. В группе множественных врожденных пороков развития доля моногенной патологии составила 21,63%. Рассчитанная частота моногенных МВПР у новорождённых в Ростовской области – 0,63±0,04 (диапазон колебаний составил от 0,56±0,03 и до 0,69±0,04).
В 12 районах Ростовской области, в которых проводилось генетико-эпидемиологическое исследование, за период с 2000 по 2011 годы всего родилось 64 215 новорождённых. Проведенное медико-генетическое консультирование позволило уточнить диагноз моногенного синдрома МВПР у 66 детей. Таким образом, частота моногенных синдромов МВПР составила 1,03±0,13 (диапазон колебаний составил от 0,78±0,11 и до 1,28±0,14). Полученный показатель достоверно выше общей частоты моногенных синдромов МВПР у новорожденных в Ростовской области (t=2,86; р 0,01).
Абсолютное число детей с моногенными синдромами МВПР с учетом года и места рождения из исследуемых районов Ростовской области и частота моногенных синдромов МВПР, полученные по данным областной базы мониторинга ВПР представлены в таблице 7 (Приложение 7). Согласно данным, представленным в таблице 7, ежегодно в каждом из учитываемых районов по данным мониторинга регистрировалось не более 2 детей с моногенными синдромами МВПР.
Общая частота моногенных синдромов МВПР в обследованных 12 районах за указанный период по данным областной базы мониторинга представлена на рисунке 10.
