Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Генетические основы нарушений сердечного ритма Заклязьминская Елена Валерьевна

Генетические основы нарушений сердечного ритма
<
Генетические основы нарушений сердечного ритма Генетические основы нарушений сердечного ритма Генетические основы нарушений сердечного ритма Генетические основы нарушений сердечного ритма Генетические основы нарушений сердечного ритма
>

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Заклязьминская Елена Валерьевна. Генетические основы нарушений сердечного ритма : диссертация ... доктора медицинских наук : 03.00.15 / Заклязьминская Елена Валерьевна; [Место защиты: ГУ "Медико-генетический научный центр РАМН"].- Москва, 2007.- 0 с.: ил.

Введение к работе

Наследственные заболевания, сопровождающиеся высоким риском кардиогенной внезапной смерти, являются важной проблемой современной медицины. Только в США ежегодно от сердечных причин внезапно умирают 300-400 тысяч лиц молодого трудоспособного возраста. Строгих эпидемиологических исследований этой проблемы в России до сих пор не проводилось. В целом ряде стран, включая Россию, у значительной части таких больных диагноз устанавливается поздно, после перенесенных эпизодов остановки сердца или посмертно, зачастую в семьях, в которых несколько кровных родственников уже погибли при сходных обстоятельствах. Причиной смерти в значительной части случаев являются нарушения сердечного ритма, которые в отсутствие значимых структурных нарушений в миокарде трактуются как «идиопатические». К их числу относятся синдромы удлиненного интервала QT (LQTS), короткого интервала QT (SQTS), Бругада, Леви-Ленегра, идиопатической желудочковой тахикардии, синдром детской внезапной смерти, семейные формы фибрилляции предсердий и синдрома слабости синусного узла.

Большинство указанных заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу, что заставляет ожидать высокой частоты случаев болезни среди кровных родственников пробанда. Однако выраженный внутрисемейный полиморфизм заболевания зачастую не позволяет точно выяснить статус членов семьи больного, что приводит к задержкам в постановке диагноза, начале лечения, а при ряде состояний - накоплению случаев внезапной смерти в семье.

Современные подходы к диагностике этих заболеваний, оценке риска внезапной смерти у таких пациентов и выбору тактики лечения в значительной степени базируются на информации о молекулярно-генетической природе заболевания. Однако следует признать, что единая система генетического обследования и консультирования таких больных в России практически отсутствует. В настоящее время допускается значительная гиподиагностика наследственных заболеваний, связанных с высоким риском кардиогенной внезапной смерти. Это связано как с недостаточной информированностью

широкого круга врачей различных специальностей, так как большинство указанных синдромов были описаны в последние 2-3 десятилетия, так и с отсутствием развитой программы как кардиологического, так и генетического скрининга этих заболеваний.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы является изучение молекулярно-генетических основ и клинического полиморфизма генетически детерминированных изолированных нарушений сердечного ритма.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

  1. Разработка прямой ДНК-диагностики основных генетических форм синдрома удлиненного интервала QT (LQT1, LQT2, LQT3, LQT5, LQT6 и LQT7) в российской выборке больных и оценка эффективности разработанной диагностической системы.

  2. Анализ клинико-генетического полиморфизма синдрома удлиненного интервала QT.

  3. Анализ молекулярно-генетических основ и клинического полиморфизма синдрома Бругада.

  4. Анализ генетического и клинического разнообразия аллелышх форм заболеваний, вызванных мутациями в генах сердечных ионных каналов.

  5. Разработка подходов к медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике при изолированных нарушениях сердечного ритма.

Научная новизна.

Впервые в России разработана методика ДНК-диагностики синдрома удлиненного интервала QT и оценена ее диагностическая эффективность. На материалах российской выборки больных проведен молекулярно-генетический анализ синдрома удлиненного интервала QT. Изучен спектр мутаций в генах

KCNQl, KCNH2, SCN5A, KCNEl, KCNE2 и KCNJ2 в российской группе больных с синдромом удлиненного интервала QT, оценен их вклад в структуру заболевания.

Предложены принципы оценки полученных данных, позволяющие наиболее корректно осуществлять интерпретацию результатов молекулярно-генетического исследования и использование их как в клинической практике врача-кардиолога, так и при медико-генетическом консультировании. Проведен анализ клинических проявлений различных мутаций, механизмов их реализации и клинико-генетического полиморфизма заболевания.

Впервые в России проведен молекулярно-генетических основ синдрома Бругада, его клинических проявлений и возможных механизмов реализации мутаций. Разработаны рекомендации по проведению медико-генетического консультирования больных с синдромом Бругада.

Впервые проведен анализ возможных механизмов формирования аллельных серий заболеваний, развивающихся в результате различных мутаций в генах сердечных ионных каналов. Показано клиническое разнообразие форм, возникающих в результате мутаций в одном гене.

Впервые изучены факторы, влияющие на отношение больных с первичными нарушениями сердечного ритма к возможности проведения ДНК-диагностики. Разработан список показаний для проведения ДНК-диагностики первичных каналопатий.

Впервые разработаны подробные алгоритмы медико-генетического консультирования при первичном и вторичном синдромах удлиненного интервала QT.

Практическая значимость.

Впервые в России разработано новое направление в молекулярно-генетической диагностике моногенных заболеваний - ДНК-диагностика изолированных нарушений сердечного ритма.

Разработанная методика проведения ДНК-диагностики может быть использована для углубленного специализированного обследования лиц с наиболее частыми генетически детерминированными нарушениями сердечного ритма: синдрома удлиненного интервала QT, синдрома Бругада. Разработанная

диагностика может быть использована для подтверждающей, дифференциальной, пресимптоматической и пренатальной диагностики более редких заболеваний, для которых недостаточно чіїгко определены клинические и инструментальные диагностические критерии (синдрома короткого интервала QT, идиопатической желудочковой тахикардии). Разработанная ДНК-диагностика может быть использована для диффереіщиальной диагностики первичных НРС и установлении причины смерти в случаях внезапной смерти лиц (не зависимо от возраста), не имеющих значимых струїпурннх нарушений миокарда, у которых результаты патоморфологического исследования не позволяют выявить причину смерти.

Разработанные показания для проведения молекулярно-генетического исследования могут использоваться в практической работе медико-генетических консультаций и лабораторий ДНК-диагностики.

Предложенные подробные алгоритмы медико-генетического

консультирования больных первичными нарушениями сердечного ритма могут быть использованы в работе медико-генетических консультаций.

Разработанные принципы использования результатов молекулярно-генетического исследования могут быть внедрены в практическую работу специализированных кардиологических и кардиохирургических центров и отделений при оценке риска внезапной сердечной смерти, выбора тактики лечении, назначении гено-специфической антиаритмической терапии, формировании системы мероприятий, направленных на первичную и вторичную профилактику кардиогенной внезапной смерти у лиц с первичными нарушениями ритма сердца.

Положения, выносимые на защиту.

  1. Мутации, приводящие к преждевременному появлению стоп-кодона в гене KCNQ1, в гетерозиготном состоянии характеризуются умеренными клиническими проявлениями. Характер генетического изменения в гене KCNQ1 оказывает большее влияние на выраженность клинических проявлений, чем эффект положения мутации в гене.

  2. В российской выборке из 84 семей с синдромом удлиненного интервала QT при молекулярно-генетическом исследовании генов

KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 и KCNJ2 мутации были выявлены 39 мутаций в 52 неродственных семьях. Двадцать семь из обнаруженных мутаций были выявлены впервые. Наиболее частым в российской выборке больных явился синдром удлиненного интервала QT, тип 1, вызываемый мутациями в гене KCNQ1. Доля пробандов с этой формой заболевания составила 43% обследованной выборки.

  1. Электрокардиографические и анамнестические особенности течения синдрома удлиненного интервала QT в значительной степени зависят от гена, в котором произошла мутация. Показателями, наиболее связанными с генетической формой заболевания, являются морфология зубца Т и структура факторов, провоцирующих синкопе.

  2. В российской выборке из 14 неродственных семей с направляющим диагнозом синдромом Бругада, постановка диагноза соответствовала строгим диагностическим критериям в 9 случаях (63%). В группе больных, у которых диагноз не вызывал сомнений, были выявлены три мутации в гене SCN5A, что составило 33%. Все выявленные мутации являются новыми.

  3. Различные механизмы реализации мутаций в генах сердечных ионных каналов приводят к тому, что разные мутации в одном гене не ограничивают свое проявление одной нозологической формой. Для изучепия генетических основ редких форм, необходимо проводить анализ максимально доступного количества генов.

  1. Разработана тактика проведения медико-генетического консультирования и молекулярно-генетического обследования при первичных нарушениях сердечного ритма. Предложены подробные алгоритмы консультирования больных с первичной и вторичной формой синдрома удлиненного интервала QT.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику Научно-поликлинического отделения ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, лаборатории ДНК-диагностики ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, отделения хирургического

лечения тахиаритмий Научного центра сердечно-сосудистой хирургии РАМН им. Бакулева. Материалы диссертации использованы в преподавании на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Ежегодных конференциях Европейского общества генетики человека (ESHG) в 2001 (г. Вена, Австрия), 2002 (г. Страсбург, Франция), 2003 (г. Бирмингем, Великобритания), 2004 (г. Мюнхен, Германия), 2005 (г. Прага, Чехия), 2006 (г. Амстердам, Нидерланды); Ежегодной конференции общества изучения генома человека (HUGO) 2002 (г. Шанхай, Китай), конференции Европейского общества кардиологов 2003 (г. Вена, Австрия); третьей международной школы-семинара по судебной медицине и молекулярной диагностике наследственных болезней 2003 (г. Загреб, Хорватия); Втором (Четвертом) Российском съезде медицинских генетиков 2000 (г. Курск); Пятом (V) съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Уфа); Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва); Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" 2003 (г. Москва); Всероссийских конгрессах КАРДИОСШМ-2004, КАРДИОСТИМ-2006 (г. Санкт-Петербург); Первом всероссийском конгрессе аритмологов 2005 (г. Москва); 11 международном конгрессе по холтеровскому мониторированию и неинвазивной кардиологии 2005 (г. Гданьск, Польша); Конференции по молекулярно-генетическим методам диагностики наследственных болезней 2006 (г. Москва).

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Похожие диссертации на Генетические основы нарушений сердечного ритма