Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Брайко Ольга Павловна

Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца
<
Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Брайко Ольга Павловна. Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца: диссертация ... кандидата медицинских наук: 03.02.07 / Брайко Ольга Павловна;[Место защиты: Белгородский государственный национальный исследовательский университет - ФГАОУ ВПО].- Белгород, 2015.- 131 с.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1.Морфогенез системы кровообращения у плода и механизм формирования врожденных дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок .12

1.2. Врожденные пороки развития системы кровообращения, причины, факторы риска 15

1.3.Современные представления о молекулярно-генетической регуляции кардиомиогенеза 19 1.4. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их потенциальная вовлеченность в формирование врожденных пороков сердца .22

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1.Методы клинических исследований 29

2.2 Анкетирование 30

2.3 Молекулярно-генетический метод 31

2.4 Генетико-статистический метод 36

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Демографическая и экологическая характеристика Краснодарского края..40

3.1.1 Частота врожденных пороков развития системы кровообращения среди новорожденных Краснодарского края за период 1998 2012гг 41

3.2. Характеристика полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Краснодарского края 47

3.3.Изучение ассоциаций полиморфизмов генов ФБК при формировании врожденных пороков развития системы кровообращения 52

3.4 Стратифицированный анализ ассоциаций полиморфных генов ФБК ВПР СК (ДМЖП и ДПП) у детей в зависимости от пола и частоты изучаемых ВПР СК в районах Краснодарского края 58

3.5.Анализ ассоциаций сочетаний полиморфных вариантов генов ФБК с риском развития ДМЖП и ДПП 72

3.6. Оценка корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими признаками ВПР СК 75

Обсуждение полученных результатов .79

Выводы .87

Практические рекомендации 88

Литература

Врожденные пороки развития системы кровообращения, причины, факторы риска

Известно, что прогностически опасными для развития ВПР СК являются первые 6-8 недель беременности, но не исключается возможность комплексного поражения сердца и его анатомических структур и на поздних сроках беременности [Зверев В.В., Десятскова Р.Г., 2004].

На 2 неделе внутриутробного развития происходит закладка сердца в виде двух сердечных зачатков, которые в последующем формируют сердечную трубку. К третьей неделе трубка растет, удлиняется, S-образно изгибается. Формирование предсердий происходит в этот же период, чему способствует образование поперечной эндокардиальной складки или первичной перегородки, которая делит атриальную полость на левое и правое предсердие. Овальное отверстие, образующееся в задней части первичной перегородки, почти одновременно закрывается вновь сформированной вторичной перегородкой, оставляя небольшой дефект в виде овального окна. Под правым предсердием расположен венозный синус, разобщение между которыми осуществляет третья перегородка, также участвующая в формировании межпредсердной перегородки и укрепляющая нижнюю часть овального окна. Большая часть венозного синуса соединяется с правым предсердием и формирует ту его часть, в которую впадают полые вены. Межжелудочковая перегородка, формирующаяся на 5-й неделе внутриутробного развития из мышечной части первоначально не полностью разделяет желудочки сердца, образуя щель на атрио-вентрикулярной границе, которая в дальнейшем закрывается фиброзным тяжом. В результате, сформированная межжелудочковая перегородка состоит из фиброзной или верхней частей и мышечной или нижней [Ярыгин Н. Е., Кораблев А. В., 2004]. Сердечная трубка состоит внутри из эндокарда, а снаружи из миоэпикарда, который дает начало миокарду. К 4-5 неделе внутриутробного развития формируется плотный наружный слой миокарда, а внутренний – трабекулярный образуется несколько ранее (3-4 нед.). На протяжении всего периода развития миокард представлен миоцитами. Мезенхимальные элементы (фибробласты) расположены внутри миокарда. Сами миоциты бедны фибриллами и богаты цитоплазмой. В дальнейшем по мере развития миокарда наблюдается обратное соотношение [Волкова О. В., Пекарский М. И., 1976].

В том случае, когда неправильно формирующееся сердце не изменяет тип фетального кровообращения, развитие эмбриона и плода происходит в соответствии с генотипом. Если же фетальное кровообращение изменено, то со стороны активно функционирующей сердечно-сосудистой системы нормальное развитие эмбриона и плода не может быть обеспечено. Это наиболее чаще проявляется в момент, когда заканчивается собственно эмбриональный период и начинается фетальный период внутриуробного развития плода, т.е. на границе эмбриональный – плодный период внутриутробного развития. Нарушение эмбриогенеза в той или иной степени нарушает нормальное распределение кровотока между различными сосудистыми бассейнами. Для восстановления равновесия требуется изменение пропульсивной функции сердца плода и соответствующее увеличение пропускной способности различных сосудистых бассейнов, а это значит существенное увеличение нагрузки на миокард. Следствием нарушенного формирования сердца и крупных магистральных сосудов является существенное отличное от нормального типа распределение и смешение потоков артериальной, венозной и смешанной (артериальной и венозной) крови. Поэтому возможны следующие последствия: нормальный или сниженный поток артериальной крови в верхнюю половину туловища, главным образом в головной мозг [Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987] . По принципу нарушений внутриутробного развития сердца составлена классификация:

Нарушения структур в места2х . естественной локализации шунтов:а) межпредсердная перегородка;б) артериальный проток Нарушение структур в других отделах сердца

По характеру нарушения:1)облегчающие сброс - добавляютс1я) новые отверстия, либо перегородка отсутствует нацело;2)создающие препятствие сбросу 2)3) 1) индифферентные – не создающиепрепятствий и не облегчающиесброс;2) создающие дополнительныешунты:а) в межжелудочковой перегородке,б) атриовентрикулярные коммуникации3) прямое каналирование потокасмешанной крови из правогожелудочка в аорту

В результате воздействия в период закладки сердечно-сосудистой системы того или иного фактора (среда, вирусные заболевания матери во время беременности и др.) приостанавливается процесс роста перегородки между правыми и левыми отделами сердца у плода, что приводит к формированию врожденного порока сердца (дефект межжелудочковой либо межпредсердной перегородки сердца) [Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987]. В свою очередь, дефект межжелудочковой перегородки по расположению в сердечной перегородке между правым и левым желудочками по своей локализации может быть мышечным, края которого образованы полностью мышечной тканью, и перимембранозным, с мышечными краями, окружающими перепончатую часть (рисунок 1).

Анкетирование

Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков CYP1B1. Ген CYP1B1 локализован во 2 хромосоме локус 2р22.2, с него считывается белок цитохром P450 (цитохром P450, семейство 1, подсемейство B, полипептид 1). Рецептор относится к группе ферментов 1 фазы биотрансформации ксенобиотиков [Баранов В.С., 1999, Hayes J.D., 2005].

Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков A1075C CYP2С9 локализован в длинном плече 10-й хромосомы - 10q23.33. Ген CYP2C9 кодирует фермент CYP2C9 – изофермент семейства цитохрома P450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени (варфарина, толбутамида, глипизида, глибенкламида, фенитоина, аценокумарола) с частотой встречаемости вариантного аллеля у европейцев около 6% [Humma L.M. 2002; Carlquist J.F., 2006; Gage B.F., 2006].

Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков CYP3A4 локализован в длинном плече 7-й хромосомы - 7q22.1. Ген кодирует фермент CYP3A4, является одним из наиболее важных ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и участвует в окислении субстратов всех цитохромов P450, катализирующих многие реакции метаболизма лекарств, холестерина, стероидов и др.[Okudo M., 2013; Sevrioukova I.F., 2013].

Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков +6986G/A CYP3A5 локализован в длинном плече 7-й хромосомы - 7q21.1. Ген кодирует фермент CYP3A5, который является одним из большой группы ферментов цитохрома P450, катализирующих многие реакции и участвующие в метаболизме лекарств, синтез холестерина, стероидов и других жиров [Cotoa,e E., 2010].

Полиморфизм гена фермента Ариланин-N-ацетилтрансфераза 2 фазы битрансформации ксенобиотиков NAT2 расположен в 8-й хромосоме локусе 8р22. Контролирует процессы ацетилирования, необходимые для синтеза жирных кислот, глюкокортикостероидов, а также нормального функционирования цикла Кребса [Шевченко О.В, 2012].

Полиморфизм гена АВСВ1 3 фазы (выведение) детоксикации ксенобиотиков кодирует Р-гликопротеин (Pgp) (относится к семейству В), расположен на длинном плече хромосомы 7 (7q21), контролирует третью фазу детоксикации, от которой зависит элиминация токсичных продуктов метаболизма из клеток [Schaich М., 2005].

Для статистической обработки данных и расчета частот аллелей и генотипов использовали стандартные методы [Реброва О. Ю., 2002]. Критерий 2 Пирсона применяли для вычисления соответствия распределений ожидаемых и наблюдаемых значений частот аллелей и генотипов в условиях равновесия Харди-Вайнберга в группе больных ВПР СК по сравнению с группой популяционного контроля [Ли. Ч., 1978]: 2 (N,N3 -1/47V2)27V X = 2 2 где Ni - количество гомозиготных генотипов АА; N2 - количество гетерозиготных генотипов Аа; N3 - количество гомозиготных генотипов аа; Пі - количество аллеля А; п2 - количество аллеля а; N - объем выборки.

Наблюдаемую гетерозиготность вычесляли по формуле: [Животовский Л.А., 1983]: N где Nij – количество индивидуумов в выборке с генотипом АiAj по 1-му локусу, N – общее количество исследуемых индивидуумов. Ожидаемую гетерозиготность вычисляли как теоретический процент гетерозигот, исходя из равновесия Харди-Вайнберга по формуле [Животовский Л.А., 1983]: m где m - число аллелей, pi - частоты аллелей 1 локуса. Индекс фиксации Райта позволил оценить, насколько наблюдаемый уровень гетерозиготности отличается от ожидаемого [Вейр Б., 1995]:

Анализ полиморфных ассоциаций генов ФБК с риском формирования врожденных дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок. Критерий 2 с поправкой Йетса на непрерывность применяли для сопоставления частот аллелей и генотипов между исследованными группами больных ВПР СК и здоровыми [Реброва О.Ю., 2002].

Таблица сопряженности 22 (df=1) использовалась для последующего сравнения частот аллелей между группами больных и здоровых.

По величине отношения шансов (ОR) судили о риске формирования ВПР СК в зависимости от обнаруживаемых частот аллелей и генотипов, где odss ratio (ОR) - или шанс, выражающий отношение вероятности совершения события к вероятности не свершения события, измеряемый от нулевой отметки до бесконечности: ОR=(А/В)/(С/D), А - численность обследуемых с диагнозом ВПР СК, имеющих вариантный аллель; В – численность обследуемых с диагнозом ВПР СК, не имеющих вариантный аллель; С – численность группы популяционного контроля, имеющие вариантный аллель; D – численность группы популяционного контроля, не имеющие вариантный аллель, где ОR 1 – аллель ассоциирован с изучаемыми ВПР СК (фактор риска) и ОR 1 – аллель не ассоциирован с изучаемыми ВПР СК (фактор устойчивости) [Pearce N., 1993; Реброва О.Ю., 2003] . Метод В. Woolf позволил оценить границы 95%-го доверительного интервала (CI – некий интервал, с 95% вероятностью в котором определяется истинное популяционное значение) для OR.

Анализ сравнения частот двойных сочетаний генотипов между исследуемыми группами проводили с целью поиска накоплений различных вариантов комбинаций генотипов ФБК среди больных ВПР СК и популяционным контролем. Методом логистической регрессии исследовалась взаимосвязь полиморфизмов генов ФБК и клинических особенностей, топографической локализации ВПР СК.

Математические результаты исследования были получены в ходе использования пакетов программ «Microsoft Exсel 2003» (для расчета средних значений и стандартных отклонений) и «STATISTICA for Windows 6.0» на персональном компьютере.

Характеристика полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Краснодарского края

В последнее время обсуждается проблема существования значимой роли полового диморфизма в развитии генетической компоненты мультифакториальных заболеваний человека.

В связи с этим нами проанализировано влияние полиморфных вариантов генов-кандидатов на риск формирования изолированных ДМЖП и ДПП раздельно у лиц мужского и женского пола. Стратифицированный анализ по полу ассоциаций полиморфных генов ФБК у больных ДМЖП, ДПП и здоровых проводился в группах, где мальчики с ДМЖП (n=40) сравнивались с отцами (n=50), девочки с ДМЖП (n=60) – с матерями (n=100), мальчики с ДПП (n=15) сравнивались с отцами (n=35), девочки с ДПП (n=30) – с матерями (n=45).

Проведена оценка различия в частотах аллелей полиморфных вариантов генов ФБК в группе больных ДМЖП, ДПП и популяционным контролем отдельно у лиц мужского и женского пола, данные которой представлены в таблицах 14 и 15. Таблица 14 Сравнительный стратифицированный анализ по полу частот аллелей полиморфизмов генов ФБК в группах больных ДМЖП и популяционного контроля

В ходе сравнительного стратифицированного анализа по полу частот аллелей полиморфизмов генов ФБК у больных ДМЖП и популяционного контроля статистически достоверной значимости не выявлено р 0,05 (таблица 14). Таблица 15 Сравнительный стратифицированный анализ по полу частот аллелей полиморфизмов генов ФБК в группах больных ДПП и популяционного контроля

Статистически значимых различий в частотах аллелей изучаемых полиморфизмов генов ФБК в группе больных с ДПП и популяционного контроля не выявлено (р 0,05), наблюдалась тенденция к накоплению аллеля 664С для гена CYP3A4 (0,067) в подгруппе девочек в отличие от группы контроля матерей (0,022) (таблица 15). Таблица 16 Гетерогенность распределения генотипов полиморфных вариантов генов ФБК в группах больных с ДМЖП и популяционного контроля (абс.,%) у лиц мужского и женского пола

В распределении частот генотипов полиморфизмов генов ферментов ФБК у больных ДМЖП определялось накопление генотипов 3435ТТ АВСВ1 (27,5%) и 1075АС CYP2C9 (25,0%) в подгруппе мальчиков в отличие от контрольной группы отцов (20,0%) и (14,0%) соответственно, но статистической значимости, принятой в исследовании, не достигли (р 0,05).

При изучении частот генотипов полиморфизмов генов ферментов ФБК у больных ДПП определялось накопление генотипов 664ТС CYP3A4 (13,3%) и 6986GA CYP3А5 (10,0%) в подгруппе девочек в отличие от контрольной группы матерей (4,4%) и (4,4%) соответственно, но принятого уровня статистической значимости не достигли (р 0,05) (таблица 17).

Ввиду неравномерности распространения по территории Краснодарского края изолированных ВПР СК мультифакториального генеза, с высокой частотой зарегистрированной в Центральном и Приазовском регионах края (12,5 и 9,46 соответственно), по сравнению с другими регионами: Северный (5,30), Причерноморский (5,40), Южный предгорный (6,32) и Восточный (3,69 ), считаем необходимым проанализировать ассоциации генов ФБК у детей из районов, находящихся на этой территории Краснодарского края (табл. 18 – 24). Таблица 18

Распределение частот аллелей генов ФБК в группе больных ДМЖП из районов с высокой частотой ВПР СК и здоровых

При сравнительном анализе распределения частот генотипов исследуемых полиморфизмов в группе больных ДМЖП из районов с высокой частотой ВПР СК и здоровых индивидов определялось 3 статистически достоверных различия. Так, гомозиготный генотип по вариантному аллелю 3435ТТ гена АВСВ1 ассоциировался с повышенным риском формирования ДМЖП (р 0,05, OR=2,28 CI=1,14-4,55), в тоже время определялась тенденция к протективному накоплению гетерозиготного генотипа 3435СТ гена АВСВ1, однако статистической значимости достигнуто не было (р 0,05, OR=0,53 CI=0,28-1,02). Отмечено протективное накопление генотипов 664ТТ и 664ТС гена CYP3A4 (р0,05, OR=0,25 CI=0,06-1,11) (таблица 19).

В таблице 20 и 21 приводятся данные сравнительного анализа частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов в группе больных ДПП из районов с выявленной высокой частотой ВПР СК и здоровых индивидов.

Далее нами был проведен сравнительный анализ полиморфных вариантов генов ФБК в группе больных ВПР СК (общие ВПР СК и отдельно ДМЖП и ДПП) из районов с выявленной низкой частотой пороков системы кровообращения и здоровых индивидов (табл. 22-27). Таблица 22 Распределение частот аллелей генов ФБК в группе больных ВПР СК из районов с выявленной низкой и средней частотой пороков системы кровообращения и здоровых индивидов

Оценка корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими признаками ВПР СК

Стратифицированный сравнительный анализ частот аллелей и полиморфизмов по полу, проводимый в группах больных ДМЖП и ДПП и здоровых, не позволил установить различий во взаимосвязях генов-кандидатов ФБК с риском развития ДМЖП и ДПП и полом в обеих группах. Так, было установлено, что аллель вариантного типа 6986А CYP3A5 чаще встречался в группе мальчиков с ДМЖП, а вариантный аллель 590G NAT2 чаще в группе девочек с ДМЖП, чем у здоровых, частота встречаемости вариантных аллелей 590G NAT2 в группе мальчиков с ДПП, 432G CYP1B1 и 664C CYP3A4 в группе девочек с ДПП была несколько выше, чем в контрольной группе, но уровня статистической значимости достигнуто не было. В группе мальчиков с ДМЖП определялось накопление вариантного 3435ТТ АВСВ1и гетерозиготного 1075АС CYP2C9 (25,0%) генотипов в отличие от контрольной группы, но статистической значимости, принятой в исследовании, не достигли (р 0,05). Выявлено накопление гетерозиготных генотипов 664ТС CYP3A4 и 6986GA CYP3А5 в группе девочек в отличие от контрольной, но принятого уровня статистической значимости также не достигли (р 0,05).

В виду неравномерности распространения по территории

Краснодарского края изолированных ВПР СК мультифакториального генеза и экологической нагрузки территорий, в частности высокая частота зарегистрирована в Центральном и Приазовском регионах края (12,5 и 9,46 соответственно), проведен анализ ассоциаций генов ФБК у детей из этих районов. Определено, что гомозиготный генотип по вариантному аллелю 3435ТТ гена АВСВ1 ассоциировался с повышенным риском формирования ДМЖП. Наблюдавшаяся тенденция к протективному накоплению гетерозиготного генотипа 3435СТ гена АВСВ1 в отношении ДМЖП статистической значимости не достигла (р=0,06). Отмечена протективная устойчивость генотипов 664ТТ и 664ТС гена CYP3A4 с риском развития ДМЖП.

При оценке взаимодействия генов ФБК были выявлены статистически значимые ассоциации парных сочетаний генотипов, из них для ДМЖП выявлены 3 прогностически неблагоприятные комбинации CYP1B1 432GGх NAT2 590GА, CYP1B1 432AA х ABCB1 3435ТТ, CYP3A4 664TT х CYP3A5 6986AA (OR 1) и 1 протективная CYP2C9 1075AA хCYP3A4 664TC (OR 1); для ДПП 1 прогностически неблагоприятная CYP1B1 432GG х NAT2 590GG (OR 1) и 1 протективная комбинация NAT2 590GG х ABCB1 3435TT (OR 1). Стратифицированный по полу анализ ассоциации парных сочетаний генотипов полиморфных генов системы ФБК при ДМЖП позволил выявить 5 сочетаний генотипов для лиц мужского пола, из них 3 прогностически неблагоприятные NAT2 590GA х ABCB1 3435CT, CYP1B1 432АА х CYP2C9 1075AA, CYP2C9 1075AC х CYP3A 56986AA (OR 1) и 2 устойчивые NAT2 590GA х ABCB1 3435CT, CYP1B1 432АА х CYP2C9 1075AA (OR 1); и 3 сочетания генотипов для лиц женского пола, из них 2 увеличивающие риск развития ДМЖП CYP1B1 432AG х NAT2 590АА, CYP2C9 1075AC х CYP3A4 664TC (OR 1) и 1 комбинацию генотипов CYP2C9 1075AC х CYP3A5 6986AA как фактор устойчивости (OR 1). Стратифицированный анализ парных сочетаний генотипов 6 полиморфизмов 6 генов системы ФБК, проводившийся раздельно у лиц мужского и женского пола при ДПП не позволил выявить статистически достоверных различий (р 0,05). Следует отметить, что сочетания генов Val432Leu CYP1B1 х C3435Т ABCB1, A1075C CYP2C9 х T664C CYP3A4, T664C CYP3A4 х +6986G/A CYP3A5, ассоциированные с риском формирования ДМЖП при ДПП, не определялись, а сочетание генов Val432Leu CYP1B1 х G590А NAT2 скорее всего является общим для риска формирования изучаемых нозологий, а также как для лиц мужского, так и для женского пола.

Для отдельных локусов наблюдалась флюктуация частот аллелей в рамках отдельных этнических групп [Okkels H., 1997; Dally H. еt al., 2004; Siguret V. еt al., 2004; Sabbagh A. еt al., 2008; Coto E. еt al., 2010; Mandana G. et al., 2013]. Так, например, частота аллеля A1075C гена CYP2C9 среди русских жителей Краснодарского края, Санкт-Петербурга была практически одинаковой [Pschelina S. N., 2005], а в популяциях британцев, итальянцев, испанцев, шведов, французов, бельгийцев и датчан была несколько выше [Van der Weide J. et al., 2001; Allabi A.C. et al., 2003; Siguret V. Et al., 2004; Sconce E.A. et al., 2005; Wadelius M. et al., 2009; Csilla S. et al., 2009]. Полученные данные говорят в пользу не только о межрассовой и межэтнической гетерогенности популяций по изучаемым генам, но и о внутриэтнической вариабельности частот аллелей генов-кандидатов ДМЖП и ДПП. В исследовании принимался во внимание тот факт, что воздействие какого-то установленного аллеля изучаемых маркеров ФБК на риск формирования ДМЖП и ДПП определялось не какой-либо конкретной широтой его частоты в различных популяциях, а обуславливалось уровнем ее отклонения у больных по сравнению со здоровыми. Иначе говоря, частоты аллелей генов ФБК, ассоциированные с риском ДМЖП и ДПП, представленные в одной изучаемой популяции, могут отличаться не только от частот других популяций разных рас, а также в границах одной этнической группы. Исходя из этого, различия в наличии или отсутствии ассоциаций аллелей генов ФБК, ассоциированных с риском ДМЖП и ДПП в отдельно взятых популяциях мира, обусловлены отклонением частоты этого аллеля от некой популяционной средней в конкретно изучаемой популяции.

Для оценки корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими признаками ВПР СК нами были проанализированы 8 клинических симптомов, присущих больным с ВПР СК: одышка, кашель, не связанный с респираторными заболеваниями, цианоз при крике и психоэмоциональной нагрузке, утомляемость, боли в области сердца, нарушение ритма, систолический шум слева от грудины в области II межреберья (при ДПП), громкий систолический шум слева у края грудины в III-IV межреберье (при ДМЖП). Установлено, что для больных обеих групп наиболее частым является цианоз при крике и психо-эмоциональной нагрузке и одышка. Известно, что ДМЖП по локализации в сердечной перегородке может быть мышечным, края которого образованы полностью мышечной тканью, и перимембранозным, образованные также мышечной тканью, окружающей перепончатую часть. В связи с чем нами проведен анализ полиморфизмов генов ФБК и топографическое расположение ДМЖП. Методом бинарной логистической регрессии проанализировано влияние полиморфизмов генов ФБК на интегральные клинические симптомы ВПР СК. Выявлено, что исследуемые нами гены ФБК показали ассоциации с оцененными клиническими показателями и особенностями топографической локализации порока у больных ДМЖП. В частности, полиморфизмы Val432Leu гена CYP1B1 и A1075C гена CYP2C9 ассоциированы с риском формирования ДМЖП на фоне одышки в покое, полиморфизм Val432Leu гена CYP1B1 ассоциирован с перимембранозной локализацией дефекта, а полиморфизмы G590A гена NAT2 и С3435Т гена АВСВ1с мышечной локализацией ДМЖП. Анализ взаимосвязи полиморфизмов генов ФБК с клиническими проявлениями ДПП не позволил выявить значимых ассоциаций.

Похожие диссертации на Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца