Введение к работе
Актуальность проблемы
Злокачественные новообразования мочевого пузыря являются серьёзной проблемой современной медицины, что обусловлено широким распространением данной патологии, высокими показателями инвалидности и смертности больных. В последние десятилетия отмечается рост числа всех онкологических заболеваний, в том числе рака мочевого пузыря (РМП), заболеваемость которым в период с 1998 по 2008 гг. в Российской Федерации возросла с 7.90 до 9.16 на 100 тыс. населения. [Чиссов, 2009,2010].
Несмотря на огромное внимание, уделяемое изучению злокачественных новообразований, меры эффективной профилактики данной патологии разработаны недостаточно. В этой связи одним из наиболее перспективных направлений исследований медицинской генетики и онкогенетики является изучение полиморфных вариантов генетических систем, задействованных в процессах канцерогенеза, и выявление молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных со злокачественной трансформацией.
Реализация онкогенеза, как и любого патологического процесса, является результатом совместного действия многих генетических систем, среди которых главная роль отводится онкогенам и генам-супрессорам. Вместе с тем, модифицирующее влияние на функцию ключевых генов онкогенеза могут оказывать такие системы, как гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), ответственные за метаболизм и инактивацию широкого класса эндо - и экзобиотиков, в том числе канцерогенов [Бочков, 2006; Копнин, 2006; Имянитов, Хансон, 2007]. Это в первую очередь относится к так называемым экологически обусловленным онкологическим заболеваниям, т.е. тем патологическим состояниям, в реализации которых важная роль отводится внешнесредовому загрязнению.
Сегодня известно более 5 миллионов химических веществ, воздействию которых постоянно подвергается человек. Это атмосферные поллютанты, пестициды, пищевые добавки, табачный дым, алкоголь и другие. Для многих из них показана этиологическая связь с широко распространенными онкологическими заболеваниями. В данном случае можно предположить, что генетический полиморфизм генов ФБК взаимосвязан с повышенной
индивидуальной чувствительностью организма к канцерогенам и формированием предрасположенности к злокачественной трансформации при РМП [Райе, Гуляева, 2003; Иванов, 2003, 2005; Фрейдин, 2006; Polonikov, 2009].
Другим важным фактором канцерогенеза при РМП является репарация ДНК, благодаря которой происходит уменьшение числа повреждений ДНК, снижается вероятность образования и накопления мутаций, и, следовательно, инициации рака и прогрессии опухоли [Томилин, 2007]. В этой связи полиморфные варианты генов репарации ДНК также можно рассматривать в качестве возможных факторов риска злокачественной трансформации клетки.
На сегодняшний день исследования полиморфизма генов ФБК и репарации ДНК при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря немногочисленны [Sachse, 1999; Egan, 2004; Grando, 2009; Pavanello, 2010], что определяет актуальность работы и цель настоящего исследования.
Цель исследования заключалась в поиске молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря на основе изучения полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Определить частоты генотипов и аллелей полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1(A2455G), CYP1A2(C-163A, Т-2467delT); GSTMl(del), GSTP1(A313G) и репарации ДНК (XRCC1(G839A, G28152A) у больных РМП и индивидов контрольной группы.
Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК с предрасположенностью к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря и клиническим формам заболевания.
Провести анализ ассоциации исследованных полиморфных локусов с развитием РМП с учетом этнической принадлежности и тендерной градации больных.
Оценить роль межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК в формировании предрасположенности к РМП.
Научная новизна
Впервые у жителей Республики Башкортостан проведен анализ полиморфных
локусов G839A и G28152A гена XRCC1, ответственных за репарацию одноцепочечных повреждений ДНК. Изучен вклад полиморфных вариантов генов CYP1A1(A2455G), CYP1A2(C-163A, T-2467delT), GSTP1(A313G), XRCC1(G839A и G28152A) в формирование генетической составляющей предрасположенности к РМП. Выявлены генетические маркеры РМП с учетом этнической принадлежности и тендерной градации больных. Дана оценка роли полиморфных вариантов гена CYP1A2 в развитии предрасположенности к РМП. Определена взаимосвязь полиморфных вариантов генов ФБК и репарации ДНК с предрасположенностью к развитию мышечно-инвазивных форм РМП.
Практическая значимость
Обнаружение полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTP1 и XRCC1, ассоциированных с РМП, позволяет рекомендовать генотипирование изученных локусов в качестве диагностических маркеров предрасположенности к развитию РМП и его клиническим формам. Результаты исследования могут быть использованы для разработки инновационных подходов к профилактике и формированию групп риска по развитию РМП, а также прогнозированию клинического течения заболевания. Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей.
Внедрение результатов работы в клиническую практику Результаты работы внедрены в клиническую практику хирургического отделения клиники Башкирского государственного медицинского университета и в учебный процесс студентов на кафедрах биологии и урологии БГМУ.
Апробация работы
Основные положения диссертации были представлены на XI съезде урологов России (Москва, 2007); межрегиональной НПК «Актуальные проблемы урологии и андрологии» (Челябинск, 2007); 73, 74, 75-ой итоговых Республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2008, 2009, 2010); III конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2008); European Human Genetics Conference (Vienna, 2009); Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов, 2009); пленуме правления Российского общества урологов (Нижний Новгород, 2009);
НПК с международным участием «Актуальные вопросу урологии» (Абзаково, 2009); пленуме Российского общества урологов (Краснодар, 2010); пленуме по экологии человека и гигиене окружающей среды (Москва, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен патент на изобретение РФ «Способ прогнозирования развития рецидивного инвазивного рака мочевого пузыря» № 2393772 от 10.07.2010.
Структура и объем диссертации
