Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Кириленко Наталия Борисовна

Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский
<
Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Кириленко Наталия Борисовна. Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский : диссертация ... кандидата медицинских наук : 03.00.15 / Кириленко Наталия Борисовна; [Место защиты: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет"].- Москва, 2004.- 108 с.: ил.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 7

1.1. Популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические характеристики НБНС в Российской Федерации 7

1.2. Распространенность и спектр основных групп НБНС в российских популяциях 9

1.3. Наследственные моторно-сенсорные нейропатии 12

1.4. Наследственные спинальные мышечные атрофии 15

1.5. Прогрессирующие мышечные дистрофии 17

1.6. Врожденные миопатии. . 21

1.7. Наследственные мышечные каналопатии 22

1.8. Наследственные атаксии 25

1.9. Экстрапирамидные заболевания 27

1.10. Наследственные спастические параплегии 29

Глава 2. Материалы и методы исследования 31

2.1. Краткая характеристика изучаемой популяции 31

2.2. Объём исследования 32

2.3. Методы исследования 33

2.3.1. Способы и источники регистрации больных 33

2.3.2. Клинические и лабораторные методы исследования ...34

2.3.3. Сегрегационный анализ 36

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 38

3.1. Анализ общей отягощенности НБНС городов Волгоград и Волжский .38

3.2. Анализ распространенности НБНС с различным типом наследования

в городах Волгоград и Волжский 41

3.3. Особенности нозологического спектра НБНС в городах Волгоград и Волжский 44

3.4. Сравнительный анализ вклада различных групп НБНС в структуру их груза в различных популяциях России 47

3.5. Сравнительный анализ распространенности и нозологического спектра НБНС в городе Волгограде и городе Волжском 52

3.6. Генетическая гетерогенность и фенотипический полиморфизм отдельных групп НБНС в городах Волгоград и Волжский 57

3.6.1. Наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ) 57

3.6.1.1 Наследственные моторно-сенсорные нейропатии 59

3.6.1.2. Спинальные амиотрофии 75

3.6.1.3 Прогрессирующие мышечные дистрофии 79

3.6.1.4. Врожденные миопатии 83

3.6.1.5. Мышечные каналопатии 85

3.6.2. Наследственные атаксии.. 87

3.6.3. Наследственные спастические параплегии 89

3.6.4. Болезни экстрапирамидной системы 90

3.7. Особенности медико-генетического консультирования при НБНС в городах Волгоград и Волжский 93

Заключение 97

Выводы 101

Список литературы 103

Приложение 121

Введение к работе

Наследственные болезни нервной системы (НБНС) составляют одну из наиболее многочисленных групп моногенных болезней человека [91, 139, 171]. Тяжелое прогрессирующее течение многих НБНС, частая инвалидизация больных, отсутствие эффективных методов лечения, высокий риск появления повторных случаев заболевания делают наиболее актуальным проведение профилактических мероприятий в отягощенных семьях. Основу планирования характера и объема регионально ориентированных профилактических мероприятий должны составлять данные популяционно-эпидемиологических исследований, позволяющие получить представление о распространенности, спектре, генетическом разнообразии и особенностях фенотипических проявлений отдельных НБНС. Эти данные являются основой для создания специализированных профилактических регистров по НБНС, позволяющих осуществлять активную диспансеризацию отягощенных семей, а также планировать объем и характер медико-генетического консультирования в отдельных регионах [7, 8,29,109,113,114,129].

Популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические исследования НБНС проведены во многих регионах Российской Федерации [4, 12, 56, 78, 69, 80], а также Средней Азии [1, 60, 67, 78, 84]. Объектом исследований в большинстве случаев выступали популяции, состоящие из населения малых городов и сел, и при проведении большей части исследований не были использованы данные молекулярно-генетического обследования. Лишь единичные работы [52, 67, 72] включают данные генетико-эпидемиологического анализа населения крупных городов. В то же время, изучение эпидемиологии НБНС в популяциях крупных городов представляет интерес в связи с влиянием на их распространённость и спектр специфических факторов популяционной динамики.

Цель исследования

Целью настоящей работы было изучение популяционно-эпидемиологических и клинико-генетических характеристик НБНС в городе Волгограде и его спутнике городе Волжском.

Задачи исследования

Охарактеризовать распространённость и спектр НБНС в городах Волгоград и Волжский.

Провести анализ частот встречаемости и размаха клинического полиморфизма основных групп НБНС.

3) Изучить клинико-генетические особенности редких вариантов НБНС визученных популяциях.

4) Определить необходимый объём и характер проведения медико- генетического консультирования семей, отягощенных НБНС, в популяции городов Волгоград и Волжский.

Научная новизна Впервые проведено популяционно-эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование НБНС в городах Волгоград и Волжский с населением 1323,5 тыс. человек, сформировавшихся в значительной мере на основе недавних миграций из различных регионов России. Выявлены различия показателей суммарной отягощенности, спектра и распространённости отдельных нозологических форм НБНС с аналогичными данными, полученными в ранее изученных популяциях РФ, включающих значительную долю сельского населения. Описаны особенности фенотипических проявлений нового аллельного варианта наследственной моторно-сенсорной невропатии типа IX, обусловленного ранее не описанной мутацией в гене коннексина 32, и аутосомно-рецессивного варианта миотонии Бекера.

5 Практическая значимость

На основании полученных данных по распространённости, спектру и клйнико-генетическим характеристикам НБНС создан профилактический регистр по НБНС в обследованных городах и рассчитаны потребности в проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании. Проведено медико-генетическое консультирование 89 семей, в том числе с использованием метода ДНК-диагностики - 66 человек из 39 семей (46 больных и 20 клинически здоровых родственников из группы риска). У 29 человек предположительный диагноз НБНС исключён. Установление генетического статуса родственников пораженных пробандов позволило планировать профилактические мероприятия по предотвращению повторных случаев заболевания в семье.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Отягощенность моногенными наследственными болезнями нервной системы (НБНС) городов Волгоград и Волжский составляет 12,69 ± 0,98 и достоверно снижена по сравнению с ранее обследованными популяциями РФ, представленных населением малых городов и сел, что связано с интенсивным воздействием миграционных процессов при формировании популяции крупных городов.

2. Структура отягощённости наследственными болезнями нервной системы в городах Волгоград и Волжский характеризуется преобладанием нозологических форм с аутосомно-доминантным (АД) типом наследования. Существует ряд различий в распространённости заболеваний с различным типом наследования и в спектре нозологических форм по сравнению с другими популяциями РФ, в состав которых входит сельское население.

3. В обследованной популяции идентифицирован новый генетический вариант НМСН IX типа, обусловленный делецией 62 нуклеотида гена GJB1 (62Gdel), приводящей к сдвигу рамки считывания после 83 аминокислотного остатка коннексина 32. Особенностью фенотипических проявлений этого варианта заболевания является нетипичная для этого типа мутаций умеренная выраженность клинических проявлений.

4. На основе анализа созданного регистра НБНС в городах Волгоград и Волжский рассчитаны потребности в медико-генетическом консультировании отягощенных семей в городах Волгоград и Волжский. Основную часть общего объема необходимого медико-генетического консультирования в городах Волгоград и Волжский составляет проспективное консультирование, на долю которого приходится 72,6% % всех консультаций. Потребность в ретроспективном консультировании значительно ниже и не превышает 27,4 % всех необходимых консультаций.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, приложения. Работа изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 178 наименований, среди них 90 отечественных и 88 иностранных источников.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 7 работ (4 статьи и 3 тезисы).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины», Москва, 20-21 ноября 2003, а также на совместной конференции кафедры генетики МБФ РГМУ и научно-консультативного отдела ГУ МГНЦ РАМН.

Популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические характеристики НБНС в Российской Федерации

В настоящее время накоплен значительный материал по распространённости и нозологическому спектру нейрогередитарных заболеваний в различных регионах Российской Федерации. Популяционно-эпидемиологические исследования проводились в Амурской [80], Владимирской [4], Кировской [57], Костромской [70, 18], Куйбышевской [12, 68], Саратовской [52, 72] областях, Башкирии [56], Марий Эл [78], Мордовии [69] и других популяциях, отличающихся по ряду демографических и генетических параметров. Сравнительный анализ генетико-эпидемиологических характеристик различных популяций мира на основании изучения различных моногенных наследственных болезней, с одной стороны, позволяет получить данные об их распространенности и нозологическом спектре, а с другой стороны, позволит спланировать мероприятия, направленные на повышение эффективности медико-генетического консультирования в отдельных регионах.

В большинстве обследованных популяций генетико эпидемиологический анализ проведен на основании изучения четырех основных групп НБНС: нервно-мышечных заболеваний, наследственных атаксий, спастических параплегии и экстрапирамидных заболеваний. В исследования, как правило, не включаются врождённые пороки развития нервной системы, поскольку в большинстве случаев они обусловлены хромосомными перестройками либо воздействием экзогенных факторов, наследственные болезни обмена, а также болезни, имеющие в большинстве случаев мультифак-ториальную природу, такие как эпилепсия, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие. Наконец, эссенциальный тремор, являющийся, по-видимому, самой распространённой НБНС, не исследуется в связи с доброкачественным течением и, как следствие, невозможностью полного выявления. Значения показателей суммарной отягощённости и распространённости отдельных форм НБНС, полученные разными авторами при исследовании ряда российских популяций, варьируют в достаточно широких пределах, что может быть связано с наличием специфического воздействия факторов попу-ляционной динамики или с особенностями проведения исследования. Значительный вклад в вариабельность показателей распространённости нейроге-редитарной патологии вносят такие факторы, как генетическая подразделён-ность, коэффициент инбридинга, дрейф генов, эффект родоначальника, а также уровень миграции населения. Среди субъективных факторов, влияющих на оценку эпидемиологических характеристик НБНС, можно указать следующие [61, 72]: недостаточную осведомленность врачей-неврологов о многих НБНС, ведущую как к гипо-, так и к гипердиагностике отдельных форм; быстрое развитие молекулярно-генетических методов исследования, что не только повышает достоверность диагностики, но и ведёт к изменению классификации НБНС; некоторые различия в методиках расчета: так, НМСН с мутацией в гене Сх-32 в большинстве исследований не выделяется в отдельную группу Х-сцепленных доминантных заболеваний и учитывается как АД, а иногда как Х-сц. рец. патология; в некоторых работах ХР патология рассчитывается не на мужское, а на всё население.

Краткая характеристика изучаемой популяции

Город Волгоград был основан в 1589 г. как сторожевая крепость Царицын. До середины XIX века численность его населения увеличивалась медленно и к крестьянской реформе 1861 г. составляла около 6,5 тыс. человек. Реформа обусловила быстрый рост численности населения, которая к 1900 г. составляла уже 63 тыс. и продолжала увеличиваться благодаря развитию железных дорог и волжского речного пароходства, а в советский период - и промышленности. Перед Великой Отечественной войной в городе насчитывалось 445 тыс. жителей (по данным переписи от 1939 г.), т.е. за 1,5 — 2 поколения численность населения возросла в 7,1 раз. После войны, во время которой город был практически полностью разрушен и погибло около одной пятой части населения, начался ещё более интенсивный приток мигрантов сначала на восстановление города, а затем - на новостройки союзного значения: Волго-Донского канала, Волжской ГЭС и ряда крупных заводов. В 1959 году численность населения г. Волгограда составляла 591,2 тыс. чел. (прирост населения составил 30% за 20 лет, а с учётом гибели около 20% населения во время ВОВ, - около 45%), а в 1989 г. - превысила I млн. чел. (численность населения увеличилась в 2 раза немногим более, чем за одно поколение). В 90-е годы численность населения г. Волгограда увеличивалась незначительно, а в отдельные годы даже уменьшалась вследствие падения рождаемости. Однако, прирост населения за счёт миграций за период 1989 - 2002 гг. сохранялся на уровне около 5 - 7 %. Большинство миграционных потоков формировались в значительной мере из населения других федеральных округов РФ, таких как Уральский, Приволжский, Сибирский, Северо-Западный и Дальневосточный. В настоящее время в г. Волгограде насчитывается 1012,8 тыс. жителей. Таким образом, за 141 год, т.е. примерно за 5 поколений (с 1861 г. по 2002 г.) увеличение численности населения г. Волгограда происходило в основном за счёт интенсивных миграционных процессов, а не за счёт естественного прироста населения, как в большинстве старорусских городов [50, 73].

Город Волжский был основан в 1952 г. как посёлок для строителей Волжской ГЭС, приезжавших со всей страны. В 1954 г. в нём было уже 30 тыс. жителей. В дальнейшем рост населения обусловлен развитием ряда крупных промышленных предприятий, послужившим увеличению притока мигрантов из различных регионов РФ. Прирост населения за счёт миграций за период 1989 - 2002 гг. в г. Волжском также составлял 5-7%. В настоящее время в г. Волжском проживает 310,7 тыс. человек [50,73].

Национальный состав гг. Волгоград и Волжский, по данным переписи 1989 г., представлен в основном русскими (92,4 %), а также украинцами (2,4 %), татарами (1,1 %), белорусами (0,6 %), армянами (0,4 %), азербайджанцами, казахами и евреями (по 0,3 %). Прочие национальности вместе составляют 1,9 % [66].

Анализ общей отягощенности НБНС городов Волгоград и Волжский

В результате генетико-эпидемиологического и клинико-генетического обследования популяции городов Волгограда и Волжского выявлено 168 больных с моногенными НБНС из 122 семей (в том числе, в г. Волгограде — 141 больной из 103 семей, в г. Волжском - 27 больных из 19 семей). Лично обследовано 72 семьи с 102 больными, на других больных данные клинико-генеалогического анализа были получены по медицинским документам и при анкетировании части зарегистрированных пробандов.

По национальному составу больные распределились следующим образом: наибольшее количество были русскими - 112 семей (156 больных или 92,86 %), 3 семьи (3 больных или 1,79 %) - татары, 3 семьи (5 больных или 2,98 %) — цыгане, и по одной семье (по одному больному или по 0,60 %) калмыков, армян, азербайджанцев и кумыков.

В 50 семьях (41%) отмечалась сегрегация заболевания в двух и более поколения, а в 72 семьях (59%) выявлено по одному больному.

Для подтверждения характера наследования НБНС в различных семьях был осуществлен комплексный сегрегационный анализ. Он проводился раздельно для семей, в которых предполагался доминантный или рецессивный тип наследования заболевания. Все анализируемые семьи были разделены на две группы согласно формальному признаку - наличию или отсутствию заболевания у родителей. В сегрегационный анализ вошли 98 ядерных семей со 120 больными (включались только информативные семьи, т.е. с двумя или более сибсами).

Гипотеза рецессивного наследования (АР и Х-сц. рец.) тестировалась в 68 семьях с 81 больным. При проведении первого этапа в сегрегационного анализа, в который включались все семьи со здоровыми родителями (тип брака NxN), вероятность регистрации тс составила 0,7, а сегрегационная частота ро = 0,17. После исключения из материала семей, в которых предполагалось, что наследственное заболевание возникло в результате вновь возникшей мутации (например, известно, что наследственные моторно-сенсорные нейропатии в 90-95% случаях имеют доминантный тип наследования) и проведении повторного анализа сегрегационная частота составила р = 0,23, при вероятности регистрации тг=0,7, что соответствует ожидаемой сегрегационной частоте 0,25 при рецессивном типе наследовании.

В семьях, где один из родителей поражен (тип брака AxN) тестировалась гипотеза об аутосомно-доминантном типе наследования, которая проверялась двумя способами, в зависимости от того, кто являлся пробандом в семье.

В случае, когда пробандом являлся ребёнок (неполная регистрация), сегрегационный анализ проводился пробандовым методом Вайнберга аналогично сегрегационному анализу для рецессивных семей. Данным способом гипотеза об АД типе наследования тестировалась в 25 семьях с 32 больными. Вероятность регистрации составила ж = 0,82, а сегрегационная частота р = 0,4, что соответствует ожидаемой сегрегационной частоте 0,5 при доминантном типе наследования.

В 5 семьях, в которых пробандом являлся поражённый родитель (полная регистрация) сегрегационный анализ проводился путем сравнением ожидаемого и наблюдаемого соотношения больных и здоровых детей в ядерных семьях по методу х2- Соотношение больных и здоровых в этой группе семей составило 7:5 (%2 = 0,33, Р 0,05, к=1), что подтверждает предположение об АД наследовании.

Похожие диссертации на Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский