Введение к работе
Актуальность проблемы. Цереброваскулярная патология занимает второе место среди главных причин смертности и инвалидизации населения экономически развитых странах, что определяет её как одну из важнейших медико-социальных проблем [Беленков, и др., 2003]. Хорошо известно, что гипертоническая болезнь является ведущим фактором риска развития мозгового инсульта [Goldstein LB et al, 2011].
Гены, в отношении которых на сегодняшний день установлены ассоциации с
развитием инсульта, относятся к разным генетическим системам: гены ренин-
ангиотензиновой системы, системы гемостаза, местной регуляции сосудистого
тонуса, гены, кодирующие метаболизм гомоцистеина и липидов, гены
программированной клеточной гибели и многие другие [Скворцова и др., 2003]. К
настоящему времени уже имеется достаточно большое число доказательств, что
окислительный стресс, возникающий в результате генетически
детерминированных нарушений баланса между накоплением высоко реактивных
свободных радикалов и процессов их обезвреживания антиоксидантной системой,
играет ключевую роль не только в развитии артериальной гипертензии [Ohta К. et
al, 2003; Dolan С. et al, 2003; Moreno M.U. et al, 2003, 2006; Zhou X.F. et al, 2005;
Yamada Y. et al, 2007; Rodrigo R. et al, 2007; Marinho С et al, 2007; Naganuma T. et
al, 2008], но и в развитии ишемического и геморрагического инсультов [Sugawara
Т, Chan PH., 2003; Zimmermann С. et al, 2004; Aygul R. et al, 2006; Amantea D. et al,
2009; Nanetti L. et al, 2011]. В частности, у больных, перенесших инсульт,
обнаружены изменения параметров функционирования антиоксидантной
системы: снижение активности ферментов АОС (каталазы,
супероксиддисмутазы), снижение уровня окисленного и восстановленного глутатиона, а также повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов [Zimmermann С. et al, 2004; Трофимова С.А. с соавт.,2010].
Антиоксидантная система включает в себя большое количество звеньев, но генетически детерминированными являются антиоксидантные ферменты, которые в популяции характеризуются выраженными межиндивидуальными различиями в ферментативной активности, благодаря наличию в структуре их генов функционально неравноценных полиморфных аллелей. В литературе имеется незначительная часть исследований в которых изучена роль отдельных полиморфных вариантов генов АОС в развитии мозгового инсульта. До настоящего времени комплексного изучения вклада полиморфных генов ферментов АОС в формирование предрасположенности к мозговому инсульту на фоне гипертонической болезни не проводилось, как в России, так и за рубежом. Выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования. Провести комплексный анализ вовлеченности генов ферментов АОС в формирование предрасположенности к развитию мозгового инсульта, развивающегося на фоне гипертонической болезни.
Задачи исследования.
1. Исследовать ассоциации полиморфизмов генов ферментов АОС: GPX4 Т718С, GSTP11105V, PON2 S311C, FM03 Е158К, САТА20Т, CYP1A1I462V, +/del
GSTT1 и +/del GSTM1 с риском развития мозгового инсульта у больных гипертонической болезнью с учетом полового диморфизма и возраста манифестации заболевания.
2. Изучить роль взаимодействия между генами ферментов АОС в
формировании наследственной предрасположенности к мозговому инсульту на
фоне гипертонической болезни.
3. Выявить особенности генно-средовых взаимодействий и их значение для
развития мозгового инсульта у больных гипертонической болезнью посредством
оценки совместного влияния полиморфизма изучаемых генов и средовых
факторов риска заболевания.
4. Исследовать взаимосвязь полиморфизма генов АОС с клиническими
проявлениями нарушения мозгового кровообращения и разработать критерии
вероятностного прогнозирования риска развития инсультов у больных ГБ.
Научная новизна исследования. Впервые проведен комплексный анализ ассоциации 8 полиморфных вариантов генов ферментов АОС: GPX4 Т718С, GSTP1 I105V, PON2 S3 ПС, FM03 Е158К, CAT А20Т, CYP1A1 I462V, +/del GSTT1 и +/del GSTM1 с предрасположенностью к мозговому инсульту на фоне гипертонической болезни. Впервые изучен характер взаимодействия между полиморфными вариантами генов АОС и установлен их вклад в формировании генетической компоненты подверженности мозговому инсульту у русских жителей Центрального Черноземья. Охарактеризован половой диморфизм предрасположенности мозговому инсульту на фоне ГБ, детерминированный комплексом генов ферментов АОС. Впервые проведено моделирование межгенных взаимодействий в системе редокс-гомеостаза, связанных с развитием инсульта у больных ГБ, методом MDR. Впервые исследованы взаимодействия генотип-среда, формирующие предрасположенность к мозговому инсульту на фоне ГБ.
Научно-практическая значимость исследования. В результате исследования на основе тестирования полиморфных генов ферментов АОС в сочетании с другими факторами риска были разработаны статистические регрессионные модели вероятностного прогнозирования риска развития мозгового инсульта на фоне ГБ. Практическое использование моделей дает возможность врачам-генетикам, кардиологам, терапевтам и неврологам формировать среди пациентов с ГБ группу повышенного риска развития инсульта, оптимизировать и индивидуализировать мероприятия по превентивной коррекции нарушений регуляции АД, которые направлены на предупреждение развития сосудистых мозговых катастроф. Результаты исследования могут использоваться при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, биохимии, патофизиологии, неврологии, терапии, кардиологии в вузах медицинского профиля и на курсах повышения квалификации медицинских работников.
Личный вклад диссертанта в выполнение данной работы. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведено выделение ДНК у 667 больных. Диссертант принимал непосредственное участие в проведении медико-генетического тестирования, статистической обработке полученных данных и
анализе результатов исследования. Подготовлены основные публикации по теме выполненной работы. Лично участвовала в апробации результатов исследования.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертационного исследования доложены на V-й международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2010), П-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии" (Курск 2011 г.), на конференции Европейского общества генетиков - ESHG (Амстердам, 2011) на итоговых научных сессиях ГБОУ ВПО "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2009-2011),
По материалы диссертации опубликовано 13 печатных работ, в т. ч. 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований по медицинским наукам.
Положения, выносимые на защиту
1. Полиморфизмы генов ферментов антиоксидантной системы являются
важной генетической составляющей предрасположенности к мозговому инсульту,
а также модификатором возраста его манифестации у больных, страдающих
гипертонической болезнью.
2. Во взаимосвязях полиморфных вариантов генов ферментов
антиоксидантной системы с риском возникновения мозгового инсульта при ГБ
наблюдается отчетливый половой диморфизм, характеризующийся наибольшим
вкладом исследованных генов в детерминацию риска развития мозгового у
женщин, а также качественными различиями между мужчинами и женщинами в
спектре ассоциированных ДНК-маркеров.
Генетическую основу предрасположенности к мозговому инсульту при гипертонической болезни составляют сложные взаимодействия между генами ферментами АОС аддитивного и эпистатического характера, которые на фенотипическом уровне могут объяснять имеющийся дисбаланс в системе редокс-гомеостаза и усиление проявлений окислительного стресса - ключевых патогенетических механизмов развития мозгового инсульта.
Взаимосвязи полиморфных вариантов генов ферментов АОС с риском возникновения мозгового инсульта у больных ГБ модифицируются под влиянием разнообразных по природе средовых факторов, большая часть которых является известными факторами риска развития гипертонической болезни и мозгового инсульта.
5.Полиморфизмы генов ферментов АОС взаимосвязаны с клиническими проявлениями нарушений мозгового кровообращения и в сочетании с другими факторами риска являются значимыми предикторами в прогнозировании вероятности возникновения мозгового инсульта на фоне гипертонической болезни
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и метод, собственных результатов, общего обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 4
рисунками. Список литературы включает 220 источников: 60 отечественных и 160 зарубежных.
