Введение к работе
Актуальность работы
Актуальность исследования спектра и частот полиморфных ДНК-маркеров в популяциях объясняется тем, что эти маркеры стали основой реконструкции филогении человека как вида, истории и генетической структуры популяций человека. Кроме того, полиморфные ДНК-маркеры - основа связи вьшвленных генотипических черт индивида с его фенотипическими признаками. Эти признаки могут быть нейтральными или практически важными, например - болезнями человека. Риск развития болезни связан (ассоциирован) как с присутствием определенных аллелей генов у индивида, так и с общим генетическим фоном, на котором эти аллели проявляются. Количественная оценка связи носительства данного аллеля (генотипа) с вероятностью развития заболевания на данном генетическом фоне различна для разных народов и поэтому должна решаться как задача самостоятельная для всех народов, особенно народов большой численности.
Объектом исследования в диссертации явились выборки русских, украинцев и белорусов. Лишь немногие аллели аутосомных генов, важные для развития распространенных и социально значимых заболеваний, исследовались в популяциях восточных славян.
В диссертационной работе исследованы частоты аллелей генов CCR2, CCR5,
SDF1, определяющих устойчивость к развитию СПИДа; аллели гена АРОЕ
ассоциированные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, липидного
обмена и болезни Альцгеймера; а также аллели гена DRD4, ассоциированные с
рядом неврвно-психических заболеваний и развитием алкогольной и
наркотической зависимостей. Каждый из исследованных аллелей не только
ассоциирован с указанными выше фенотипами, но и является причинным для них,
что делает изучение их частот особенно значимым и актуальным. Каждое из
указанных заболеваний является либо широко распространенным, либо социально
значимым, что определяет актуальность выбора этих аллелей как объекта
диссертационного исследования.
Цели исследования
Целью диссертационной работы является характеристика в общепопуляционных этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов частот аллелей ряда генов, определяющих предрасположенность к широко распространенным заболеваниям (сердечно-сосудистые заболевания и алкоголизм), а также устойчивость к такому социально значимому заболеванию как СПИД.
Задачи исследования
1. В выборках русских, украинцев и белорусов определить частоты встречаемости аллелей CCR5delta32, CCR2-64I и SDFl-3'A , снижающих вероятность развития и интенсивность прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов, и рассчитать коэффициенты относительного риска (RH) развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов в каждой из этих выборок.
2. В выборках русских, украинцев и белорусов определить частоты
встречаемости аллелей е2, еЗ и е4 и генотипов по гену АРОЕ, ассоциированному с
предрасположенностью к развитию сердечно-сосудистых заболеваний,
нарушениям липидного обмена и к болезни Альцгеймера. Сформировать базу
данных о частотах этих аллелей в популяциях мира и охарактеризовать
географическое распределение этих частот.
3. В выборках из популяций России и сопредельных стран определить
частоты VNTR-аллелей и генотипов по гену DRD4, которые являются факторами
риска развития алкоголизма и других видов зависимостей, а также ассоциированы
с рядом неврвно-психических заболеваний. Сформировать базу данных о частотах
этих аллелей в популяциях мира и охарактеризовать географическое распределение
этих частот.
Научная новизна
Впервые установленные трехлокусные генотипы (CCR5delta32, CCR2-64I и SDF1 З'А) для каждого индивида в этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов. Данные о трехлокусных генотипах отсутствовали до настоящей работы даже для общих выборок населения России, Украины и Беларуси, а для украинцев и белорусов не были известны и частоты аллелей CCR2-641 и SDFl-3'A.
Впервые рассчитаны коэффициенты относительного риска (RH) развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов для русских, украинцев и белорусов.
Впервые на этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов установлены частоты аллелей е2, еЗ и е4 тенаАРОЕ. Сформирована база данных о частотах этих аллелей в популяциях всего мира и охарактеризовано географическое распределение этих частот. На основе этих данных предложена гипотеза об участии аллелей еЗ и е4 в адаптации к геоклиматическим факторам.
Впервые на этнически однородных выборках народов России и сопредельных стран определены частоты VNTR-аллелей и генотипов по гену DRD4.
Впервые обнаружено нарушение равновесия Харди-Вайнберга в отношении одного из аллелей гена DRD4: наблюдается избыток гомозигот аллелю R2. Предложена гипотеза о брачной ассортативности как причине избытка гомозигот R2 в выборках..
Практическая значимость
Рассчитанные коэффициенты RH являются основой для принятой в мире оценки вероятности развития и интенсивности прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных лиц среди русских, украинцев и белорусов.
Гены АРОЕ и DRD4 ассоциированы с развитием предрасположенности ко многим широко распространенным мультифакторным заболеваниям: к сердечнососудистым заболеваниям, нарушениям липидного обмена и болезни Альцгеймера (АроЕ), а также к ряду нервно-психических заболеваний и алкоголизму, наркомании и другим видам зависимостей (DRD4). Полученные в работе данные
будут являться референтными для исследования ассоциаций по каждой из этих болезней у русских, украинцев и белорусов.
Создана база данных частот аллелей CCR5deltaS2, CCR2-64I, SDF1 З'А, а также аллелей гена АРОЕ(е2, еЗ, е4) и VNTR аллелей гена DRD4. Представители исследованных народов составляют основную часть населения нашей страны, что сделает результаты работы потенциально наиболее полезными.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на следующих
научных конференциях и семинарах:
1. I Украинский конгресс по клинической генетике с международным участием "Метаболические наследственные заболевания". Украина, Харьков, 1-4 октября, 2003.
2. Научная конференция "Актуальные проблемы генетики", посвященная 115-летию со дня рождения Николая Ивановича Вавилова. ИОГен РАН, 20-21 февраля, 2003 г.
3. Семинар "Молекулярные и клеточные основы генетических процессов" ИОГен РАН, 31 марта 2004 г.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 работы.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы (161 ссылка, из них 121-зарубежные работы) и 5 приложений. Работа изложена на 100 страницах, содержит 15 рисунков и 15 таблиц.
