Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время врожденная патология плода (ВПП) в Российской Федерации занимает прочное второе место в структуре младенческой заболеваемости и смертности после отдельных состояний перинатального периода (Медведев М.В., Юдина Е.В., 2002; Патрушев А.В., 2006). В развитых странах Европы и Северной Америки ВПП выходит на первое место в структуре перинатальной и младенческой смертности (Жульченко Л.А., 2003; Adams M. M., 2001).
Частота врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалий (ХА) у новорожденных составляет 4-5% (Генетецкая В.А., Мальберг О.Л., 2003).
По данным Национального центра по врожденным дефектам (США) в мире ежегодно рождается от 10 до 20 млн детей с врожденными аномалиями. Доля этой патологии в структуре как перинатальной, так и младенческой смертности составляет 20% (Новиков В.П., 2004). По данным ВОЗ, частота врожденных и наследственных заболеваний (ВНЗ) составляет 4-6%, из них ВПР – 2,5%, хромосомные аномалии – 0,8% и моногенные заболевания – 1%. До 7% мертворождений обусловлены ВНЗ, а выжившие дети, как правило, становятся глубокими инвалидами и требуют лечения, особого ухода и социальной опеки (Баранов В.С., 2004; .Haddow J., Palomaki G., 1999). Перечисленные факты убедительно доказывают, что врожденная патология плода представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблемы.
Решающая роль в профилактике ВНЗ принадлежит пренатальной диагностике, приоритетной задачей которой остается сегодня их своевременное выявление и предупреждение рождения больного ребенка. В связи с тем, что большинство этих заболеваний не поддаются лечению, становится актуальной проблема выделения с помощью скрининговых методов из общего потока беременных группы риска, в которой необходимо проведение дополнительных методов исследования на уровне перинатального центра для своевременной постановки диагноза и определения оптимальной акушерской тактики (Юдина Е.В., Медведев М.В., 2002; Snijders R.J., Nicolaides 1995).
В настоящее время во многих странах для оценки состояния плода во время беременности проводится биохимический скрининг, основанный на определении в материнской крови концентраций продуктов фетоплацентарного комплекса (ФПК). В нашей стране, согласно приказу МЗ РФ № 457 от 28.12.2000 г. « О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике ВНЗ у детей», всем беременным в сроке 16-20 недель рекомендуется проведение исследования крови на содержание альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГЧ), которые считаются наиболее изученными и значимыми среди белков и гормонов «зоны беременности» (Шмагель К.В., Черешнев В.А, 2003; Кулаков В.И, 2004).
Несмотря на многолетнюю историю изучения физиологической роли этих маркеров, в практическом здравоохранении основной целью скрининга на АФП и ХГЧ остается формирование группы риска по синдрому Дауна и дефектам заращения нервной трубки (Nicolaides K., 2007). Данные о чувствительности и специфичности этих маркеров по отношению к различным хромосомным аномалиям и врожденным порокам развития в работах разных авторов весьма противоречивы ( Spenser K. еt al., 2000; Waller D.K., 1996).
Наряду с врожденными аномалиями развития, нарушения морфофункционального состояния плаценты представляют собой одну из основных причин осложненного течения беременности и родов, а также перинатальной заболеваемости и смертности (Сидорова И.С., Макаров И.О.,2005)
В последние годы накопилось достаточно факторов, свидетельствующих о существенной роли АФП и ХГЧ в регуляции гестационного процесса (Павлова Н.Г., 2004; Шмагель К.В., 2003; Spenser K., 2000; Haddow J., 1998) . Литературные данные о применении их в скрининговом режиме как доклинических маркеров таких акушерских осложнений как фетоплацентарная недостаточность (ФПН), поздний гестоз, иммунноконфликтная беременность, антенатальная асфиксия плода, крайне неоднозначны (Robinson L., 1989; Morssink L., 1997; Cuckle H., 1990; Wald N., 1990). Практически не освящены вопросы возможности профилактики таких состояний на стадии биохимических нарушений.
Все вышесказанное диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения акушерских и генетических аспектов биохимического скрининга беременных с целью повышения эффективности пренатального мониторинга.
Цель настоящего исследования - совершенствование методов пренатальной диагностики врожденной патологии плода и акушерских осложнений на основании комплексной оценки функционирования системы мать – плацента – плод.
Основные задачи исследования:
-
Определить влияние различных факторов риска на формирование фетоплацентарной недостаточности, пороков развития и хромосомной патологии плода.
-
Изучить региональные особенности уровней альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина при физиологической беременности и разработать региональные нормативы для каждого маркера в скрининговые сроки (16-20 недель).
-
Установить взаимосвязь между уровнями альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина во 2 триместре и возникновением акушерских осложнений, изучив особенности течения беременности, родов и состояния новорожденных у женщин, имеющих различные отклонения сывороточных маркеров.
-
Оценить диагностическую значимость каждого биохимического маркера в пренатальной диагностике хромосомной патологии и пороков развития; изучить спектр скрининг-позитивных аномалий.
-
Обосновать возможность и эффективность применения определения концентраций альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина в сроке 16-20 недель в качестве скринингового метода при формировании группы риска по фетоплацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода.
Научная новизна исследования. Впервые разработаны нормативы уровней АФП, ХГЧ в сыворотке беременных для Уральского региона. Проведен сравнительный анализ эффективности биохимического скрининга со скринингом по возрасту, анамнезу, эхографии. Определена чувствительность и специфичность сывороточных маркеров к различным хромосомным аномалиям и ВПР, установлен спектр ВПР, диагностируемых с помощью метода. Доказано, что ХГЧ, наряду с АФП во II триместре является маркером аномалий развития плода. Оценена диагностическая значимость их в ранней диагностике и профилактике развития акушерских осложнений. Доказано, что определение АФП и ХГЧ в крови беременных в сроке 16-20 недель может использоваться как скрининговый метод в формировании группы риска по ФПН. Проведен сравнительный анализ эффективности лабораторных и инструментальных методов пренатальной диагностики в прогнозировании и диагностике морфофункциональных нарушений в ФПК.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные расширяют наши представления о диагностической значимости биохимического скрининга беременных на АФП и ХГЧ, ограниченные в литературе, в основном, формированием группы риска по синдрому Дауна и некоторым ВПР плода.
Установленные региональные нормативы АФП и ХГЧ для скрининговых сроков беременности позволяют сократить число ложноположительных и ложноотрицательных результатов, тем самым снизить количество необоснованных инвазивных процедур, повысить уровни чувствительности и специфичности метода к различным врожденным аномалиям.
Разработанные схемы формирования групп акушерского и генетического риска с учетом региональных особенностей, основанные на комплексной динамической оценке морфофункционального состояния ФПК позволяют оптимизировать пренатальную диагностику многих ВПР и хромосомных дефектов плода, морфо-функциональных нарушений в системе мать – плацента – плод и своевременно сформулировать оптимальную тактику ведения беременности и родов.
Положения, выносимые на защиту.
-
Разработка региональных нормативов для альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина в сыворотке крови беременных в сроке 16-20 недель позволяет повысить эффективность биохимического скрининга в отношении многих врожденных пороков развития, хромосомных аномалий плода и использовать определение данных маркеров как скрининговый метод с целью формирования группы риска по фетоплацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода.
-
Доминирующую роль в оценке риска по формированию данной патологии играют факторы, связанные с беременностью: длительная угроза прерывания в I и II триместрах, высокая лекарственная нагрузка, инфекции в I и II триместрах; эхографические (нарушения плацентации, аномалии строения плаценты и пуповины, аномальное количество вод, преждевременное созревание плаценты) и биохимические маркеры (альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин), гемодинамические нарушения в сосудах феоплацентарного комплекса, выявленные при допплерографии во втором триместре.
-
Комплексная динамическая оценка морфо-функционального состояния системы мать – плацента – плод является основой своевременной диагностики акушерских осложнений и профилактики перинатальных потерь.
Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Научной сессии ПГМА (Пермь, 2004, 2005 и 2007 гг) ; межрегиональной конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2005г) ; конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 2007).
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного, педиатрического и ФУВ ГОУ ВПО «Пермская медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».
Внедрение в практику. Уровень внедрения – региональный. Усовершенствованный алгоритм пренатальной диагностики и мониторинга внедрен в практику городского перинатального центра МСЧ №9, женских консультаций г. Перми и Пермского края.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО «Пермская медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению. Библиография представлена 204 литературными источниками (113 работами отечественных и 91 - зарубежных авторов). Изложенный материал иллюстрирован 49 таблицами и 14 рисунками.
