Введение к работе
Актуальность темы. По данным зарубежных авторов, частота встречаемости ГБПН варьирует от 10 до 50 на 10000 всех детей, родившихся живыми. При этом перинатальные потери составляют 0,45 на 10000 родов (К. Нисвандер, 2002). В США изоиммунизация, развившаяся в результате несовместимости крови матери и плода по антигенам эритроцитов, встречается в 6,7 случаях на 1000 женщин. Вследствие этой иммунизации более 30000 плодов ежегодно имеют риск развития анемии (К. Нисвандер, 2002). С другой стороны, наиболее частой причиной анемического синдрома, приводящего у плода к развитию отечной формы заболевания, сопровождающейся неблагоприятными перинатальными исходами, является несовместимость крови плода и матери по антиэритроцитарным антигенам.
В России перинатальная заболеваемость и смертность от ГБПН превышает таковую, зарегистрированную в развитых странах Европы и Америки. Она составляет 9,9% и 1,46% от всех родившихся (Э.К. Айламазян, 2003; Н.П. Шабалов, 2004; В.М. Сидельникова, 2004). Это обусловлено тем, что до настоящего времени иммунопрофилактика ГБПН либо не применяется вообще, либо носит не повсеместный характер из-за отсутствия направленной на это федеральной программы. Следовательно, количество женщин, имеющих изоиммунизацию при беременности, остается высоким и не имеет тенденции к снижению.
Известно, что частота резус-отрицательной принадлежности крови у европейского населения составляет 15-16% (Э.К. Айламазян, 2003; М. Contreras, 1998). При этом вероятность рождения у резус-отрицательной женщины резус-положительного ребенка от резус-положительного супруга - 75%. Считается, что в процессе первой беременности иммунизируется только 1% женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови. У 16% резус-отрицательных женщин антитела вырабатываются после первых родов резус-положительным плодом (Э.К. Айламазян, 2003; В.М. Сидельникова и соавт., 2004).
Диагностика ГБП долгое время была основана только на анамнестических данных и оценке суммарного титра антител (Л.С. Персианинов, 1981; З.Ф. Васильева, 1984; J.M. Bowman, 2003). В последние десятилетия после внедрения в широкую врачебную практику ультразвуковой диагностики появилась возможность верифицировать сначала отечную форму ГБП, а затем - другие формы заболевания (К.Н. Nikolaides, 1998). Однако, как показали дальнейшие исследования, подобная диагностика оказалась несовершенной, поскольку не позволяла во всех случаях выявить анемический синдром у плода, являющийся причиной развития у него отека. До настоящего времени объективным и достоверным методом диагностики анемического синдрома у плода оставался кордоцентез (S. Daffos et al., 1985; J.C. Hobbins et al., 1985; A. Ludomirsky et al., 1988), являющийся инвазивной диагностической процедурой, сопровождающейся риском развития акушерских осложнений. По данным разных авторов, этот риск составляет от 2 до 5%, и связан, в том числе, с увеличением сенсибилизации (G. Маті, 2000). Еще одной диагностической процедурой, долгое время считавшейся основной в алгоритме диагностики ГБП, являлся амниоцентез (D. Bevis, 1953; A. Liley, 1960). Однако в последние десятилетия были дополнены представления о патогенезе изоиммунизации, которые позволили связать развитие заболевания не только с гемолизом эритроцитов плода, но и с угнетением у него гемопоэза под влиянием антител матери (J.I. Vaughan et al, 1994; Н. Van Dongen, 2005).
Антенатальная гибель плода происходит при развитии у него отечной формы заболевания, вызванного тяжелой анемией. Единственным методом лечения анемического синдрома у плода являются внутриутробные внутрисосудистые трансфузии, профилактирующие развитие отека и гипоксии и позволяющие ему дожить до жизнеспособного возраста (V.J. Freda et al, 1964; С.Н. Rodeck et al, 1981; К.Н. Nikolaides etal, 1985).
С целью своевременного выявления у плода анемического синдрома G. Mari et al. (1995) разработали допплерометрический метод выявления гипердинамического типа кровообращения, развивающегося при тяжелой анемии. Однако в нашей
популяции женщин эффективность этого метода с целью диагностики наличия и степени тяжести анемии у плода не анализировалась. Поскольку выраженная анемия является показанием к проведению внутриутробных трансфузий, этот метод, при его высокой чувствительности и специфичности, может быть внедрен в лечебно-диагностический алгоритм ведения беременности при изоиммунизации для своевременной коррекции анемического синдрома.
Цель настоящего исследования - выявить комплекс клинических, иммуногематологических и ультразвуковых параметров, значимых для определения сроков проведения внутриутробных трансфузий и/или родоразрешения при изоиммунизации по антигенам эритроцитов во время беременности.
Для решения поставленной цели были сформулированы и последовательно решены следующие задачи:
1. Определить значение анамнестических и клинических факторов для
формирования группы сенсибилизированных беременных, имеющих высокий риск
развития анемического синдрома при гемолитической болезни плода.
Выявить значение суммарного титра антиэритроцитарных антител, их типов и субклассов в крови беременных для развития анемического синдрома у плода и его тяжести.
Оценить значение ультразвуковых биометрических маркеров гемолитической болезни плода (увеличения толщины плаценты, много-/маловодия, гепатомегалии, отека) в динамике беременности у сенсибилизированных пациенток для выявления наличия, формы и тяжести этого заболевания.
4. Определить в популяции РФ прогностическое значение выявления
гипердинамического кровообращения для выявления и последующей коррекции
тяжелого анемического синдрома у плода.
5. Выявить комплекс клинических, иммуногематологических и ультразвуковых
параметров, значимых для формирования группы, сенсибилизированных по
антигенам эритроцитов беременных, имеющих риск развития тяжелых форм
анемического синдрома у плода.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Сформирован комплекс клинических, иммуногематологических и ультразвуковых параметров, значимых для формирования группы сенсибилизированных по антигенам эритроцитов беременных, имеющих риск развития тяжелых форм анемического синдрома у плода.
Показано, что среди анамнестических и клинических факторов для развития тяжелой аллоиммунной анемии у плода имеют значение паритет, наличие отягощенного анамнеза матери гемолитической болезнью плода и/или новорожденного.
Определено, что среди иммуногематологических исследований умеренную прогностическую значимость имеет выявление в крови матери анти-D изолированно или в сочетании с анти-С и/или анти-Е антител. Показано, что суммарный титр антиэритроцитарных антител достигает максимума в крови беременных в III триместре и прямо коррелирует с частотой выявления тяжелых форм анемического синдрома у плода, однако не отражает тяжесть клинических проявлений у новорожденного. Впервые в отечественной популяции определено значение выявления субклассов IgG для оценки агрессивности иммунологического процесса при изоиммунизации во время беременности. Показано, что тяжелая степень анемии наблюдается у 80% плодов беременных, имеющих в крови IgGi в высокой (1:100) концентрации. При этом IgG3 в высокой концентрации имеет еще более высокую иммунологическую агрессивность по сравнению с IgGi. При выявлении в крови беременных IgG2 и IgG4 анемия у плодов и новорожденных не наблюдается.
Показано, что внутриутробные трансфузии способствуют полной ликвидации ультразвуковых признаков, характерных для отечного синдрома: наблюдается полная регрессия отека внутренних органов и подкожной жировой клетчатки у плода, достигаются физиологические значения толщины плаценты и количества околоплодных вод.
Установлено, что гипердинамический тип мозгового кровообращения у плодов сенсибилизированных женщин развивается при наличии у них тяжелого
анемического синдрома. Определена чувствительность и специфичность допплерометрического метода выявления гипердинамического типа кровообращения для прогноза тяжелой анемии у плода при изоиммунизации перед первым и последующими трансфузиями.
Практическая значимость работы
Выявлено, что у пациенток группы риска по развитию ГБПН помимо суммарного титра антител целесообразно проводить их идентификацию с оценкой субклассов и концентраций для решения вопроса о риске развития анемического синдрома у плода, а, следовательно, интенсивности динамического наблюдения во время беременности.
Показано, что оптическая плотность околоплодных вод, определенная с помощью AOD450, объективно не отражает наличие и степень тяжести у плода аллоиммунной анемии с частотой ложноотрицательного результата 10%, сомнительного результата - 70%.
Впервые в нашей популяции женщин произведена апробация метода неинвазивной диагностики тяжелой аллоиммунной анемии у плода на основании измерения максимальной систолической (МСС) кровотока в средней мозговой артерии (СМА) плодов. Показано, что этот метод является адекватным для выявления среднетяжелой и тяжелой анемии у плодов и определения сроков проведения внутриутробных трансфузий. Произведен расчет чувствительности и специфичности метода перед проведением первой и последующих трансфузий.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Прогностически значимыми для формирования группы риска по развитию аллоиммунной анемии у плодов являются такие клинико-анамнестические факторы, как паритет и отягощенный гемолитической болезнью плода и/или новорожденного анамнез.
2 .Прогностически значимыми для формирования группы риска по развитию аллоиммунной анемии у плодов являются следующие иммуногематологические
факторы: высокий суммарный титр антиэритроцитарных антител, наличие анти-D изолированно или в сочетании с анти-С и/или анти-Е в виде IgGi в высокой концентрации, выявляемых изолированно или в сочетании.
3. Гипердинамический тип мозгового кровообращения, характеризующийся увеличением более 1,5 МоМ максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плодов сенсибилизированных по эритроцитарным антигенам беременных, свидетельствует о наличии у них тяжелого анемического синдрома и является адекватным до 35-й недели для определения сроков внутриутробных трансфузий у плодов, имеющих тяжелую форму аллоиммунной анемии.
4.Внутриутробные трансфузии, проведенные плодам с выраженным анемическим синдромом, способствуют полной ликвидации ультразвуковых признаков отека и гипердинамического типа кровообращения у плода при сохранении гепатоспленомегалии.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Работа выполнена в лаборатории физиологии и патофизиологии плода с отделением ультразвуковой диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель - д.м.н. профессор Н.Г. Павлова). Иммуногематологические исследования выполнялись в отделении переливания крови НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель - к.м.н. И.В. Красилыцикова). Спектрофотометрические исследования амниотической жидкости выполнялись в лаборатории перинатальной биохимии (руководитель - д.б.н. профессор А.В. Арутюнян). Внутриутробные трансфузии плоду выполнялись к.м.н. Е.В. Шелаевой и д.м.н. профессором Н.Г. Павловой. Остальные исследования и анализ их результатов проведены автором самостоятельно.
По теме диссертации опубликованы 3 научные работы, в том числе 1 статья в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном ВАК РФ.
Материалы диссертации доложены на 1-й междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии "Здоровая женщина - здоровый новорождённый", г. Санкт-Петербург, 2006; на Невском радиологическом форуме, г.
Санкт-Петербург, 2007; на научном форуме "Мать и дитя", г. Казань, 2007; на форуме "Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья", г. Москва, 2009; на 4-ом Международном научном конгрессе "Оперативная гинекология - новые технологии", г. Санкт-Петербург, 2009; на III Международном конгрессе по репродуктивной медицине, г. Москва, 2009; на X Юбилейном Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", г. Москва, 2009; на научно-практической конференции совместно с ООО Тагма и компанией Медиссон "Передовые технологии ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии", г. Санкт-Петербург, 2010; на семинаре "Избранные вопросы акушерства и перинатологии", г. Санкт-Петербург, 2010; на научно-практической конференции для врачей женских консультаций и врачей Санкт-Петербурга "Иммуногематологические обследования и ведение беременности при изоиммунизации", г. Санкт-Петербург 2010; на Всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов "Радиология - 2010", г. Москва, 2010.
Основные положения диссертации внедрены в лечебно-диагностическую практику научно-поликлинического отделения, отделения переливания крови, акушерских отделений патологии беременности I, II, III НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 30 отечественных и 121 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 170 страницах машинописного текста, иллюстрированы 21 таблицей и 20 рисунками.
Похожие диссертации на Диагностика тяжелых форм гемолитической болезни плода
