Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в
области диагностики, патогенеза остеопороза (ОП), некоторые стороны этой проблемы недостаточно освещены. В частности, остается малоизученным вопрос, касающийся развития остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации.
В патогенезе остеопении беременных женщин играют роль многочисленные факторы. Особенно большой отпечаток на костный метаболизм накладывает функциональная перестройка нейроэндокринной системы при беременности. Характер и интенсивность ремоделирования кости в значительной степени зависят от состояния гормонального баланса организма [СИ. Рапопорт и соавт., 2000; J.C. Gallacher et al., 1998], но многие механизмы этого влияния требуют дальнейшего изучения. Функционирование такого мощного эндокринного органа - плаценты, а также желез внутренней секреции плода приводит к существенным изменениям тонких регуля-торных механизмов, лежащих в основе физиологической деятельности всех органов и систем, не связанных с репродуктивными процессами [Г.М. Савельева, 2000], в том числе и костной ткани [М. Gambacciani et al, 1995]. У здоровых беременных женщин резерв компенсаторно-приспособительных реакций организма для поддержания костного обмена достаточно широк [Т.С. Быстрицкая, 1999; А.И. Танаков, Э.К. Айламазян, 1996]. При нарушении этих механизмов, а также дефиците витамина D постепенно будет использоваться кальций (Са) скелета для обеспечения стабильности его концентрации в плазме крови [ГЛ. Шварц, 2000; J.D. Ringe, 1998]. Последнее реализуется за счет усиления процессов резорбции кости и развития остеопении [Л. Морэ, 1999; Т. Anai, 1999]. Отсутствие достаточно ясных представлений о механизмах потери плотности кости позволяет считать проблему костного метаболизма при беременности, особенно связанную с выяснением вопросов взаимодействия различных уровней его регуляции, перспективным научным направлением.
Стабильно высокая частота такого осложнения беременности, как гестоз [В.Н. Кустарков, ВА Линде, 2000; K.D. Ramin, 1999], определяет актуальность изучения его влияния на состояние костной ткани. Увеличение риска остеопенического синдрома, по всей видимости, связано с тяжестью гестоза, длительностью его течения, выраженностью метаболических нарушений, гипоксии. Тканевая гипоксия и ассоциированные с ней патобиохимические и иммунологические сдвиги приводят к изменению локальных механизмов регуляции костного метаболизма [Е.Л. Насонов и соавт., 2000; S.C. Manolagas, 1998]. В ответ на гипоксию наблюдаются нарушения в синтезе медиаторов системы иммунитета, непосредственно связанных с ремодели-рованием кости: происходит активация провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, ИЛ-6, ФНО-а), усиливающих остеокластопосредованную резорбцию [О.В. Павлов и соавт., 1999; Г. Rifas, 1999] и способствующих апоптотической гибели остеобластов (ОБ) [М.А. Пальцев, 2000; RX. Jilka, 1998].
БИБЛИОТЕКА СПетеї ОЭ W0
По современным представлениям потенциальная роль в развитии ОП принадлежит цитокинам [W.B. Ershler et al, 1997; N.R. Jergensen, 1997], и в патогенезе гестоза приоритет иммунных нарушений неоспорим [К.А. Габелова и соавт, 2000; Н.Н. Рожковская, 1998; Н.Ю. Сотникова и со^вт^-2000.—Є.г:Ва5—М. Sanyal, 1998;
E. DiFederico, 1999; I.L. Sargent et al, 1998]. He вызывает сомнений, что изменения в системе иммунитета в ходе прогрессирования гестоза и ОП протекают параллельно, и в их основе лежат общие механизмы, связанные с дисбалансом между продукцией провоспалительных (проостеопоротических) и противовоспалительных (антиостео-поротических) цитокинов. Изучение формирования синдрома полиорганной недостаточности при гестозе привело к признанию концепции «системной воспалительной реакции» [И.Д. Медвинский и соавт., 2002; А.Е. Вайе, 1996; R.C. Bone, 1996], характеризующейся активацией фагоцитов - макрофагов/моноци-тов, гранулоцитов, а также эндотелиоцитов, мастоцитов и тромбоцитов [Д.Н. Киншт и соавт., 1999]. В результате усиливается продукция цитокинов, способных реализовать синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции [Н.П. Шабулина-Басок и соавт., 2001]. Запускается весь каскад провоспалительных цитокинов, что может приводить к нарушению динамического равновесия между процессами резорбции и формирования кости. Итак, подтверждение данной гипотезы требует углубленного изучения «поведения» цитокинов в цепи сложных взаимодействий, лежащих в основе развития ос-теопенического синдрома у беременных с гестозом.
Исследованиями последних лет установлено, что лактация оказывает негативное влияние на состояние костной системы, предопределяя ускоренную потерю массы кости и возникновение ОП. Тем не менее этот вопрос в литературе освещен ограниченно и не разработан концептуально. На снижение плотности костной ткани (ПКТ) у кормящих женщин обращено внимание рядом авторов [А. В. Мухин, 1997; Н. Bererhi, A. Constable, 1996; N. Yamamoto et al, 1994; С. Kovacs, С. Chik, 1995], но как в отечественных, так и зарубежных источниках отсутствуют сведения о частоте выявления остеопении. Известны случаи переломов костей во время лактации [Б.Л. Риггз, Л.Д. Мелтон III, 2000], однако роль продолжительного периода лактации, как фактора риска остеопоротических переломов, окончательно не доказана.
При лактации наблюдается снижение содержания половых стероидов, обусловленное высоким уровнем пролактина (ПРЛ) [И.А Иловайская, Е.И. Марова, 2000]. Исходя из литературных данных, указывающих на существование специфических рецепторов к прогестерону (Прг) и эстрадиолу (Ег) на ОБ [В.И. Краснопольский и соавт., 1998; R. Lindsay, 1996; B.L. Riggs, 1996] и тем самым раскрывающих природу костно-протективного эффекта этих гормонов [В.П. Сметник, 2000; P. Szulc, 2000; Р. Pietschmann, 2000], можно предположить, что именно с уменьшением их концентрации в крови и связана активация резорбции кости при физиологической гиперпро-лактинемии. Патогенетические механизмы костных потерь при лактации до настоящего времени не установлены. Актуальность работ, направленных на изучение характера нарушений в костной ткани в периоды беременности и лактации, определяется необходимостью разработки рациональных подходов к ранней диагностике возникающего патологического состояния, что в свою очередь позволит прогнозировать его развитие, своевременно и эффективно осуществлять профилактику снижения костной массы в критические сроки, то есть в период перехода от нормы к патологии.
Цель работы: комплексная оценка состояния костной ткани в динамике беременности и лактации, а также разработка методов профилактики и коррекции нарушений костного метаболизма.
Задачи исследования:
-
Выявить реальную распространенность и выраженность остеопенического синдрома в динамике физиологической беременности, при гестозе различной степени тяжести, а также в период лактации в зависимости от ее длительности методом ультразвуковой денситометрии.
-
Установить характер изменений параметров кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма в динамике физиологической беременности и оценить их возможные взаимосвязи с остеоденситометрическими показателями.
-
Определить степень нарушений кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и их сопряженность с изменением костной плотности в зависимости от тяжести гестоза, а также провести сравнительную оценку дисфункции костного метаболизма у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью.
-
Установить роль про- и противовоспалительных цитокинов в нарушении костного метаболизма при гестозе на основе сопоставления их уровня с остеоденситометрическими показателями, маркерами костеобразования и резорбции.
-
Изучить секрецию пролактина, эстрадиола и прогестерона в динамике лактации во взаимосвязи с показателями кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и плотности костной ткани.
-
Установить особенности костного ремоделирования во время беременности и лактации по результатам гистоморфометрического исследования костной ткани у экспериментальных животных.
7. В сравнительном аспекте изучить фармакотерапевтическую эффективность
Кальция-Ьз Никомеда и карбоната кальция в коррекции нарушений костного мета
болизма при беременности и лактации и оценить влияние этих препаратов на мор-
фофункциональное состояние костной ткани у крыс в эксперименте.
8. На основе комплекса исследований определить группы риска по развитию ос
теопенического синдрома в периоды беременности и лактации, а также разработать
алгоритм профилактических мероприятий.
Научная новизна:
Впервые представлена реальная распространенность остеопенического синдрома в динамике физиологически протекающей беременности, при гестозе различной степени тяжести и в период лактации в зависимости от ее продолжительности и интенсивности. На основе комплекса биохимических, иммунологических, функциональных и гистоморфометрических исследований в клинике и эксперименте впервые установлены ключевые закономерности процессов ремоделирования костной ткани в динамике физиологической, осложненной гестозом беременности и лактации. Показано, в частности, что выраженность изменений цитокинового статуса, зависящая от степени тяжести гестоза, имеет самостоятельное значение в дисфункции костного метаболизма. Установлены взаимосвязи между оппозиционными пулами про- и противовоспалительных цитокинов, маркерами костного ремоделирования и изменением плотности костной ткани, что доказывает роль цитокинопосредованных механизмов в патогенезе остеопенического синдрома у беременных с гестозом. Впервые на основе клинико-иммунологических сопоставлений описаны фазы развития компен-
саторно-приспособительной реакции в процессе утяжеления гестоза, сопровождающиеся резким изменением цитокинового профиля у беременных женщин.
На основе изучения взаимосвязей между уровнями пролактина, эстрадиола, прогестерона, показателями кальций-фосфорного обмена и костного ремоделирова-ния в период лактации доказано, что обусловленное физиологической гиперпролак-тинемией снижение синтеза половых стероидов является пусковым фактором, вызывающим в конечном итоге нарушения костного метаболизма. Впервые установлены зависимости между продолжительностью и интенсивностью лактации, типом секреции пролактина и состоянием костной ткани.
Впервые по результатам мониторинга концентрации маркеров формирования и резорбции кости в периферической крови определены варианты нарушений процессов костного метаболизма у женщин в периоды беременности и лактации, что имеет значение для выяснения механизмов патогенеза остеопенического синдрома, прогноза темпа костных потерь, выбора адекватного антиостеопоротического препарата и контроля над эффективностью лечения. Выделены группы беременных и кормящих женщин, имеющих наибольший риск развития остеопенического синдрома, и разработана патогенетически обоснованная система профилактики и коррекции нарушений костного метаболизма.
Впервые по результатам гистоморфометрического исследования костной ткани у экспериментальных животных установлены особенности костного ремоделирова-ния во время беременности и лактации, а также проведен сравнительный анализ влияния на морфофункциональное состояние костей Кальция-Б3 Никомеда и карбоната кальция. Доказано, что добавки кальция оказывают менее выраженное антире-зорбтивное действие на костную ткань по сравнению с комбинированными препаратами кальция и витамина D, а при длительном применении - подавляют процесс кос-теобразования.
Теоретическая и практическая значимость работы:
Приведенные в работе систематизированные сведения позволили расширить представления о патогенетических механизмах остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации. Полученные данные свидетельствуют, что скорость потери костной массы при осложненной гестозом беременности связана с активацией системы иммунитета и дисбалансом между синтезом про- и противовоспалительных цитокинов.
Ультразвуковая костная денситометрия является информативным, доступным, а главное, безопасным методом для ранней диагностики остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации. Изучение биохимических маркеров костного метаболизма в динамике беременности и лактации предоставляет полную информацию о скорости и направленности костного ремоделирования, что позволяет подобрать оптимальную антиостеопоротическую терапию и мониторировать эффективность лечения. На основании исследования маркеров костного метаболизма определены диагностические и прогностические критерии остеопенического синдрома. Выделены группы с повышенным риском развития остеопении в периоды беременности и лактации и разработан двухступенчатый алгоритм диагностики остеопенического синдрома и определения показаний к его профилактике и лечению.
Предложена рациональная схема профилактики и терапии данного осложнения, предусматривающая курсовое использование комбинированных препаратов кальция и витамина D беременными и кормящими женщинами, обеспечивающая нормализацию процессов костного метаболизма и стабилизацию плотности костной ткани.
Рекомендации по диагностике и профилактике остеопенического синдрома во время беременности и лактации внедрены в клиническую практику женских консультаций № 3, 4, родильных домов № 3, 4, 5 г. Владивостока, акушерского отделения и консультативного амбулаторного центра «Счастливое материнство» ГУЗ Приморской Краевой больницы № 1, Краевой медико-генетической консультации и Центра планирования семьи и репродукции при Краевом клиническом центре охраны материнства и детства. Ультразвуковая остеоденситометрия широко применяется как метод скрининга остеопенического синдрома в Краевом центре профилактики и лечения остеопороза. Теоретические разработки используются в научной деятельности лаборатории репродуктивного здоровья Дальневосточного филиала ГУ Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН, Владивостокского филиала ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН. Материалы исследования включены в программу лекций и практических занятий врачей-курсантов, клинических интернов, ординаторов Владивостокского государственного медицинского университета.
Положения, выносимые на защиту:
-
По результатам ультразвуковой денситометрии у женщин в динамике беременности и лактации диагностируется остеопенический синдром различной степени выраженности. Темпы снижения костной плотности определяются сроком беременности, при гестозе - тяжестью его течения, в период лактации - ее продолжительностью и интенсивностью.
-
Цитокинопосредованным механизмам принадлежит значимая патогенетическая роль в развитии остеопенического синдрома у беременных с гестозом.
-
Повышение секреции кальцитонина в периоды беременности и лактации оказывает протективное воздействие на костную ткань, реализующееся через угнетение резорбции кости, а его недостаточность является одним из ведущих факторов патогенеза остеопенического синдрома.
-
Относительный дефицит эстрадиола и прогестерона, обусловленный физиологической гиперпролактинемией, инициирует взаимоотягощающие нарушения кальций-фосфорного обмена и костного ремоделирования, клинически проявляющиеся остеопеническим синдромом.
-
Анализ изменений биохимических маркеров костного метаболизма при беременности и лактации позволяет установить различные варианты нарушений костного ремоделирования. Гистоморфометрические исследования костной ткани у экспериментальных животных иллюстрируют неоднородность механизмов костных потерь.
-
Комбинированная терапия солями кальция и витамином D является эффективным методом патогенетической профилактики и терапии остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации.
Апробация работы проведена на заседании Ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН 13 апреля 2004 г. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийской конференции «Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России» (Москва, 2001), II Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2001), II, III, IV Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001, 2002, 2003), ГХ, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003), конференции «Актуальные вопросы медицины и новые технологии-2003» (Красноярск, 2003), VIII итоговой научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2003), IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003), Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003), III Международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований-2004» (Днепропетровск, 2004).
Публикации. Основные положения диссертации отражены в 55 опубликованных работах, из них 26 статей и 2 монографии.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 347 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 41 рисунок, в том числе 16 микрофотографий. Работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 445 источников, из них 197 - отечественных и 248 - иностранных.
