Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. иммунологические аспекты беременности в норме и при осложненном течении 11
1.1. Иммунобиология нормальной беременности 11
1.2. Этиологические аспекты невынашивания беременности 14
1.3. Иммунологические аспекты внутриутробной задержки плодного яйца при неразвившейся беременности 19
1.4. Иммунотерапия при патологии беременности и подготовке к индуцированному аборту 21
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 29
2.1. Клиническая характеристика обследованных
2.2. Методы исследования
2.2.1. Ультразвуковая эхография
2.2.2. Наружная гистерография
2.2.3. Методы определения объема кровопотери
2.2.4. Определение «зрелости» шейки матки
2.2.5. Интраамниальная фракционно-программированная индукция аборта (ИФПИА, по методике И.А. Салова, 1998)
2.2.6. Определение суммарной стрессогенной нагрузки
2.2.7. Иммунологические исследования 4?
2.2.8. Математическая и статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. Особенности иммунологического статуса при физиологическом течении беременности, самопроизвольном прерывании и несостоявшемся выкидыше 44
ГЛАВА 4. Влияние левамизола на показатели иммунного статуса при несостоявшемся выкидыше 68
ГЛАВА 5. Значение левамизола в подготовке к искусственному прерыванию беременности при несостоявшемся выкидыше 84
5.1. Изменение состояния шейки матки на фоне приема левамизола 84
5.2. Изменение возбудимости матки на фоне приема левамизола и ЭГВКФ по результатам окситоцинового теста 91
5.3. Течение и исход индуцированного аборта после предварительной подготовки по стандартной схеме и с использованием левамизола 100
Обсуждение результатов исследования ю8
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список литературы 130
- Этиологические аспекты невынашивания беременности
- Иммунотерапия при патологии беременности и подготовке к индуцированному аборту
- Влияние левамизола на показатели иммунного статуса при несостоявшемся выкидыше
- Изменение возбудимости матки на фоне приема левамизола и ЭГВКФ по результатам окситоцинового теста
Введение к работе
Актуальность исследования
Среди нарушений репродуктивной функции у женщин, влияющих на частоту материнской заболеваемости и смертности, особое место занимает одна из разновидностей самопроизвольного прерывания беременности, при которой происходит внутриутробная гибель плода (ВГП) или эмбриона. Согласно МКБ-10, такое состояние известно как несостоявшийся выкидыш (НВ). При данной патологии погибший плод или эмбрион задерживается внутриутробно на неопределенно долгое время. Задержка погибшего плода в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает не только ее здоровью, но и жизни за счет возможных гемостазиологических осложнений, что свидетельствует не только о медицинской, но и социальной значимости проблемы [49,77].
Причины формирования несостоявшегося выкидыша до настоящего
времени остаются спорными и не ясными [8,33,65,89,98,214,232].
Внутриутробную задержку неразвившегося плодного яйца ряд исследователей
рассматривает как результат нарушения нейро-эндокринной регуляции
[81,143]. Имеются отдельные работы о продолжающейся
гормонопродуцирующей функции плаценты после фетальной гибели, блокирующей сократительную деятельность матки [106,122,204]. К другим причинам развития ВГП относят острые и хронические инфекции, которые оказывают непосредственное неблагоприятное влияние на плод или индуцируют вторичную плацентарную недостаточность [12,144]. Значительное количество авторов к первичным факторам развития ВГП относят иммунологические нарушения [81,100,126]. По их мнению, несостоявшийся аборт следует рассматривать как своеобразное иммунодефицитное состояние организма женщин, связанное с недостаточной продукцией плацентой
иммунодепрессивных веществ, блокирующих отторжение плодного яйца, и вторичной недостаточностью этих веществ в организме матери.
Иммунологическим аспектам невынашивания и ВГП, в частности, посвящено значительное количество исследований [106,122,193,204]. Особо следует отметить, что в рамках указанной проблемы большинство исследователей анализировали состояние клеточного и гуморального иммунитета, в то время как цитокиновый профиль при данной патологии изучен недостаточно. Вместе с тем в настоящее время становится все более очевидным, что защитная реакция плода от повреждающего материнского иммунного ответа основана на сложном механизме перестройки иммунного статуса беременной женщины, и что сообщение между различными шагами перестройки осуществляется посредством цитокинов [132,211]. Имеется много данных, свидетельствующих о важной роли цитокинов в течении беременности: они участвуют в развитии эндометрия, имплантации эмбриона, росте трофобласта и дифференцировке между иммунной и эндокринной системами [3,29,100]. Однако оценка регулирующей роли цитокинов в ходе беременности сама по себе представляет достаточно сложную методическую задачу, так как цитокины не только участвуют в регуляции иммунного ответа, но и сами взаимодействуют друг с другом, испытывают влияние со стороны клеточного и гуморального иммунитета, нейро-гуморальной системы. Таким образом, существует настоятельная необходимость в разработке новых методических подходов, позволяющих количественно оценивать степень межсистемного взаимодействия различных иммунных показателей как при нормальном течении беременности, так и при несостоявшемся выкидыше в частности. Это обусловлено тем, что в рамках целостного организма решающее значение в развитии патологии беременности имеет значение не отклонение конкретного показателя от нормы (поскольку данное отклонение может быть обусловлено беременностью), а дисбаланс в структуре взаимодействия
интерлейкинов (113). Однако указанный подход к оценке цитокинового статуса не нашел должного отражения в литературе.
С другой стороны, до настоящего времени практически не изучалось влияние иммуномодулирущих препаратов на сократительную способность матки у женщин с несостоявшимся абортом при подготовке к плодоизгнанию. Научно не обоснованы показания к применению иммуномодулирующих препаратов при несостоявшемся выкидыше. Для разработки показаний к применению иммуномодуляторов требуется дальнейший анализ соотношений анализ соотношений между изменением показателей цитокинового статуса и динамикой готовности матки при замершей беременности к плодоизгнанию
Перечисленным и нерешенным проблемам анализа клинического значения цитокинов в развитии, течении и подготовке к индуцированному аборту при замершей беременности и посвящено настоящее исследование.
Цель исследования.
Оптимизировать тактику лечения женщин с несостоявшимся выкидышем по результатам комплексного анализа цитокинового профиля.
Задачи исследования.
1. Изучить цитокиновый профиль у женщин с несостоявшимся
выкидышем в различные сроки и при различной длительности
пребывания погибшего плода в матке.
2. Разработать интегральный показатель количественной
оценки межсистемного взаимодействия отдельных показателей
цитокинового профиля у женщин с физиологическим течением
беременности и несостоявшимся выкидышем.
3. Проанализировать влияние левамизола на цитокиновый
профиль у женщин с несостоявшимся выкидышем и разработать
показания для его применения с целью иммунокоррекции.
Предложить систему прогнозирования влияния левамизола на цитокиновый профиль у женщин с несостоявшимся выкидышем с учетом сроков гестации и длительности внутриутробной задержки мертвого плода.
Сопоставить изменения со стороны «зрелости» шейки матки, ее возбудимости с динамикой отдельных показателей цитокинового профиля на фоне применения левамизола.
Разработать метод вероятностной оценки эффективности левамизола при подготовке к родовой деятельности у женщин с замершей беременностью.
Основные положения, выносимые на защиту
Для несостоявшегося выкидыша характерно статистически значимое по сравнению с нормой снижение уровня ИЛ-4, ИЛ-8 и ИФН-ос на фоне повышения концентрации ФНО и ИФН-у. Степень нарушения цитокинового профиля находится в прямой зависимости от длительности задержки погибшего плода в матке и количества факторов преморбидного фона, способствующих развитию вторичных иммунодефицитов.
Назначение левамизола у женщин с замершей беременностью изменяет систему внутренних корреляционных соотношений показателей цитокинового профиля, приближая ее на 60-70% к структуре взаимосвязей, характерных для нормальной беременности, что указывает на положительный имуномодулирующий эффект препарата.
Предложенная система прогнозирования повышения «зрелости» шейки матки и ее чувствительности к окситоцину после назначения левамизола может быть положена в основу выбора индивидуальной тактики подготовки женщин с несостоявшимся абортом к родоразрешению.
Практическая значимость
1. Установлено, что цитокиновый профиль и в большей степени структура
внутренних взаимосвязей между его показателями имеют существенные
различия при несостоявшемся выкидыше, физиологическом течении
беременности и ее самопроизвольном прерывании, что может служить как
индикатором процесса гестации, так и диагностическим критерием несостоявшегося выкидыша.
Проведенные исследования показали, что назначение левамизола при подготовке женщины с замершей беременностью к плодоизгнанию нормализует структуру внутренних взаимосвязей между показателями цитокинового профиля, что в свою очередь способствует «созреванию» шейки матки, повышению ее сократительной способности, приводит к более быстрому по сравнению с ЭГВКФ родоразрешению на фоне 100% эффективности.
Вероятность успешного применения левамизола как иммуномодулятора при замершей беременности снижается по мере увеличения длительности задержки мертвого плода, накопления неблагоприятных факторов, способствующих развитию вторичных иммунодефицитов, а эффект влияния левамизола на цитокиновый профиль можно прогнозировать с помощью разработанной методики.
Предложенная система прогнозирования повышения «зрелости» шейки матки и ее чувствительности к окситоцину после назначения левамизола может быть положена в основу выбора индивидуальной тактики подготовки женщин с несостоявшимся абортом к родоразрешению.
Научная новизна
Структура межсистемного взаимодействия цитокинов в отличие от их абсолютных значений не зависит от сроков гестации, но имеет существенные различия при физиологическом течении беременности, самопроизвольном выкидыше и несостоявшемся аборте, что может служить одним из критериев диагностики указанных состояний.
Впервые установлено, что степень нарушения показателей цитокинового профиля и в большей степени их внутренних взаимосвязей у женщин с несостоявшимся выкидышем в значительной мере определяется длительностью нахождения погибшего плода в матке, количеством
неблагоприятных факторов, способствующих развитию вторичных иммунодефицитов, и сроками гестации.
3. Предложенная система прогнозирования изменения степени «зрелости»
шейки матки и чувствительности матки к окситоцину после назначения
левамизола может быть положена в основу выбора индивидуальной тактики
подготовки женщин с несостоявшимся абортом к родоразрешению.
4. Впервые с целью подготовки женщин с несостоявшимся выкидышем к
плодоизгнанию использовали левамизол, произведена оценка его
эффективности как иммуномодулятора и разработаны показания к
применению.
Внедрение результатов исследования.
Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на лекциях и практических занятиях на кафедрах акушерства и гинекологии саратовского государственного медицинского университета. Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений ММУ «Городская клиническая больница №1» г. Саратова; гинекологическом отделении МУ ПЦ «Перинатальный центр» г. Энгельса. Практические рекомендации вошли в учебно-методическое пособие «Синдром мертвого плода: принципы профилактики и лечения» (издательство СГМУ, Саратов, 2005).
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве»(Волгоград, 2004); Всероссийском научном форуме «Мать и дитя»(Москва, 2004); научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии»(Саратов,2005); Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006).
Результаты диссертации изложены в 10 работах, опубликованных в центральной и местной печати.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 27 таблицами, и 15 рисунками. Библиография содержит 239 источников (143 отечественных и 96 зарубежных).
Этиологические аспекты невынашивания беременности
Этиология невынашивания беременности чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. В настоящее время различают следующие ведущие причины невынашивания беременности: генетические, эндокринные, иммунологические, инфекционные [3,4,8,17,19,26,43,47,82,105,115,145,149, 157,230]. Выявление причин потери беременности является чрезвычайно важным с практической точки зрения. Зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно успешно проводить патогенетическое лечение прерывания беременности, в противном случае оно становится симптоматическим и малоэффективным.
Исследования многих авторов показывают, что потере беременности способствует целый ряд неблагоприятных социально-биологических факторов. Установлено, что воздействие вредных условий труда (химические вещества, вибрация, радиация и др.) значительно нарушают репродуктивную функцию, а в дальнейшем могут привести к невынашиванию беременности. В настоящее время установлена роль пестицидов в осложнениях беременности [56,119].
Невынашивание беременности часто встречаются у женщин, занятых физическим трудом, у молодых женщин, сочетающих труд с учебой. Из факторов, влияющих на частоту невынашивания, следует отметить возраст матери и паритет. Контингент женщин с невынашиванием беременности в основном молодой, и составляет в среднем 29,8±0,8 года. Невынашивание беременности выше у женщин моложе 20 лет и старше 35 лет, а частота невынашивания в данных группах достигает 15-20% [24,123,229]. По выборочным данным г. Москвы наиболее низкий уровень невынашивания отмечен при первых родах (7,5%). С увеличением числа родов частота преждевременных родов увеличивается на 5-10% [50,86,144].
Алкоголь обладает тератогенным действием на плод (алкогольный синдром плода), и особенно тяжело сказывается на течении беременности и состоянии плода в случае хронического алкоголизма. Он также, как и никотин, является дозозависимым. Даже средние дозы употребления алкоголя ведут к увеличению числа выкидышей, а также к внутриутробной гибели плода [77,85].
Наиболее полную картину медико-социальных аспектов невынашивания беременности дает в своем исследовании И.А. Сапов (1999). В частности, он на основании детального изучения клинико-анамнестических данных у 492 женщин с неразвившейся беременностью предлагает систему прогнозирования данной патологии, которая обладает 80% чувствительностью при специфичности 66 и более процентов [89,90].
Рассматривая генетические аспекты невынашивания следует отметить, что в настоящее время их рассматривают как инструмент естественного отбора. Многочисленными исследованиями установлена высокая частота хромосомных нарушений у плода при самопроизвольных абортах [13,81,149,211,239]. При высоком исходном уровне образования хромосомно-аномальных зародышей происходит естественный отбор, направленный на устранение носителей хромосомных мутаций. У человека более 95% мутаций элиминируются внутриутробно, и лишь небольшая часть эмбрионов и плодов с абберациями хромосом доживает до перинатального периода [7,157,174,188,210].
Единого мнения о значении полиморфизма хромосом в репродуктивных потерях нет, однако детальное обследование лиц с «хромосомными вариантами» показало, что частота невынашивания, мертворождение и рождение детей с аномалиями развития у них намного выше, чем в популяции [20,45,208,209]. Наверное, пока полностью не расшифрован геном человека, трудно себе представить, что дает в геноме укорочение или удлинение плечей хромосом. Но в процессе мейоза при расхождении хромосом и образовании генома нового человека эти мелкие, не ясного значения, изменения могут играть свою неблагополучную роль [23,45].
Еще 20 лет назад полагали, что наиболее частой причиной невынашивания беременности служат эндокринные нарушения в организме матери, а к наиболее значимым факторам относили гипофункцию яичников [54,61,69,93,97]. Однако дальнейшие исследования показали, что недостаточность желтого тела не играет большой роли в прерывании беременности. Многочисленными экспериментами и клиническими наблюдениями установлено, что удаление желтого тела не всегда приводит к потере беременности [80,91,183]. В настоящее время есть работы, в которых подчеркивается, что снижение уровня гормонов при беременности обусловлено не тем, что у матери есть нарушения, а тем, что неадекватное плодное яйцо не стимулирует мать к должной продукции гормонов [122]. Формирование неполноценного плодного яйца может быть обусловлено гиперсекрецией ЛГ и гипосекрецией ФСГ в I фазу цикла. Гипоэстрогения на этапе селекции доминантного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита. Снижение продукции эстрадиола ведет к неполноценной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия [198,200].
Вопрос об этиологической роли инфекции как фактора невынашивания беременности широко дискутируется в литературе [21,43,78]. Плацента представляет собой физиологический барьер, препятствующий проникновению вируса к плоду, однако на ранних стадиях беременности быстро делящиеся клетки трофобласта, имеющие высокий уровень обменных процессов, являются прекрасной средой для репликации вирусных частиц, которые могут оказывать прямое повреждающее действие не только на плаценту, но и на плод [52,111].
Острые вирусные инфекции вносят свой вклад скоротечное прерывание беременности. Если появляется угроза прерывания при острой инфекции, то сохранение беременности, по мнению ряда авторов, нецелесообразно [8,12]. Гораздо более сложной и дискутабельной является проблема персистирующей вирусной инфекции и невынашивания. Имеются данные о том, что иммунный ответ детерминирован, а с другой стороны, о том, что многие вирусы обладают иммунодепрессивным действием. Таким образом, создается порочный круг -активация инфекции вызывает иммунодефицитное состояние, а снижение иммунитета, в свою очередь, активирует инфекцию [30,107,134,185,225].
Помимо вирусной инфекции существенную роль в прерывании беременности играют бактериологические инфекции, «ассоциации бактериально-вирусных». В последние годы появились работы, в которых показана роль нарушений нормальной микрофлоры генитального тракта в прерывании беременности [15,31]. Инфекция может прямо поражать плод за счет активации противовоспалительных цитокинов, имеющих цитотоксический эффект [53,114]. Потеря беременности на фоне инфекции может быть связана с гипертермией, повышенным уровнем простогландинов, преждевременным разрывом плодного пузыря за счет микробных протеаз [2,83,139]. Бактериальный вагиноз встречается практически у половины женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза [10,189]. Хламидийная инфекция найдена у 50-60% женщин с невынашиванием беременности [31,43,114].
Иммунотерапия при патологии беременности и подготовке к индуцированному аборту
Приведенные выше литературные данные убедительно показывают значение иммунологических факторов в формировании различных нарушений беременности, в том числе и несостоявшегося выкидыша. Поэтому проблема изменения состояния иммунной системы у матери с целью увеличения ее шанса получить живого и здорового ребенка является весьма актуальной акушерства и гинекологии. В случае несостоявшегося выкидыша иммуностимуляция может оказать положительное влияние на отторжение и изгнание мертвого плода.
Первые работы по использованию иммуномодулирующей терапии в акушерстве были связаны с резус-конфликтной беременностью. Проведенные исследования позволили патогенетически обосновать ведущий принцип лечения иммуноконфликтной беременности, заключающийся в регуляции материнского иммунного ответа и предотвращении или снижении сенсибилизации организма [92,109,173]. При лечении беременных с данной патологией хорошо зарекомендовал себя метод подсадки кожного лоскута, взятого у супруга, а также метод с одновременной подсадкой кожного лоскута постороннего донора. Положительные результаты объяснялись достижением двойного иммунологического эффекта: специфического связывания циркулирующих антител (лоскут супруга) и подавлением выработки антирезусных антител за счет конкуренции антигенов (лоскут донора) [35,178].
Метод трансплантации аллогенного кожного лоскута нашел применение и для лечения привычного невынашивания беременности [98,127]. Клинический эффект и положительная динамика иммунологических показателей пациенток (повышение блокирующей активности сыворотки крови и функциональной активности лимфоцитов, увеличение концентрации трофобластного рггликопротеина и IgG) наблюдали через 15-17 дней после операции [195]. Однако метод трансплантации кожного лоскута от мужа не получил широкого применения в акушерской практике из-за травматичности, трудоемкости и невозможности количественного учета введенных антигенов.
В 1979 г. J. Scott с соавт. (1982) предложили использовать дополнительную иммунизацию женщин антигенами мужа, а также инъекциями у-глобулинов в связи с заметным ослаблением иммунологического ответа беременных на аллоантигены плода. В начале 80-х годов стали использовать более простой и совершенный метод внутрикожной иммунизации взвесью лимфоцитов крови мужа. Этот метод имеет преимущество перед пересадкой кожного лоскута из-за простоты выполнения, меньшей травматизации и возможности количественного учета вводимого антигена. При этом через 5-8 дней достигается клинический, а через 2-4 недели — иммунокорригирующий эффект, который заключается в увеличении содержания Т-лимфоцитов, повышении их функциональной активности [192].
Становится все более распространенной точка зрения, согласно которой для нормального развития беременности важно распознавание иммунной системой матери антигенов спермы и бластоцисты на ранних сроках гестации. Иммунизация же матери аллогенными лимфоцитами, реактивируя ослабленный местный иммунный ответ матери, активизирует синтез ИЛ и факторов роста, которые стимулируют развитие плаценты и обеспечивают нормальное развитие эмбриона. Установлено, что иммунотерапия влияет на функциональное состояние трофобласта и плаценты, а также является эффективным методом профилактики тяжелых форм и лечения легких форм позднего гестоза [94,179].
Вторая форма иммунотерапии включает ВВИТ и используется для лечения агаммаглобулинемии и для угнетения определенных аутоиммунных заболеваний [213,222]. В течение многих лет эффективность препаратов иммуноглобулина объяснялась исключительно за счет пассивно перенесенных антител. В последние годы интенсивно изучается иммуномодулирующая роль введенных иммуноглобулинов. Эффективность этого метода терапии может быть объяснена различными иммунологическими механизмами, такими как модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов, обратимая блокада IgG Fc-рецепторов клеток ретикулоэндотелиальной системы, блокада Fc-рецепторов лейкоцитов, лимфоцитов, пассивная нейтрализация сывороточных аутоантител антиидиотипическими антителами, содержащимися в препарате ВВИТ. Долгосрочная эффективность лечения определяется V-зависимой селекцией иммунного репертуара, опосредуемой активацией или ингибицией ВВИГ-реактивных клонов Т- и В-лимфоцитов и др. [146,160]. В последние годы появились работы, посвященные успешному применению ВВИТ в комплексе лечебно-профилактических мероприятий привычного невынашивания у женщин с АФС [6,218].
Наряду с прямой коррекцией иммунного статуса женщин с невынашиванием, используются препараты, оказывающие как иммуномодулирующее действие, так и являющиеся индукторами интерферонов. В рамках данной проблемы при привычной потере беременности широко применяются различные препараты, определенное место среди которых занимает левамизол (декарис), относящийся к производным аминотиазола. Препарат хорошо растворяется в воде, физиологическом растворе и других жидкостях, не токсичен для человека и теплокровных животных, не влияет на картину крови, мочи, функцию печени, быстро выводится из организма, поскольку не обладает кумулирующими свойствами.
Некоторые авторы применяли левамизол для лечения ревматизма и ревматоидных артритов и получили благоприятный эффект: значительное улучшение показателей СОЭ, содержания С реактивного протеина, фибриногена и активности комплемента; ревматические факторы и иммунокомплексы уменьшались или вовсе исчезали, а повышенный титр IgG нормализовался. У 50-70% больных наступало улучшение состояния патологически измененных суставов, понижение их набухания и чувствительности, уменьшение болей и утренней ригидности и т.д. Было установлено, что левамизол обладает способностью усиливать угнетенные функции макрофагов и Т-лимфоцитов in vivo и in vitro, это и стимулирует клеточный иммунитет [129].
Влияние левамизола на показатели иммунного статуса при несостоявшемся выкидыше
Представленные в предыдущей главе данные, а также литературные сведения указывают, что в основе несостоявшегося выкидыша значительное место занимают нарушения иммунного статуса [81,204]. Таким образом, анализ возможности использования различных иммуномодуляторов для изменения биологической готовности организма беременной женщины с несостоявшимся выкидышем к отторжению и изгнанию задержавшегося в матке мертвого плода является весьма актуальным. При решении данной задачи с целью коррекции иммунного статуса как одного из возможных механизмов, способствующих плодоизгнанию и индукции сократительной способности матки, использовали иммуномодулятор левамизол в виде солярной соли (декарис - производства Gedeon Richter, Венгрия) в дозе по 150,0 мг натощак в течение трех дней.
Иммунокоррекцию проводили у 48 женщин с несостоявшимся выкидышем во втором триместре беременности. Среди беременных задержка плода до 3 недель наблюдалась в 43,7% случаев, более 3 недель - у 56,3% беременных. Результаты иммунотерапии оценивали в среднем через 1-2 дня после лечения по изменениям показателей ИФН-у, ИФН-ос, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО и ТБГ (таблица 13).
Анализ представленных в таблице данных свидетельствует о существенном иммуномодулирующем влиянии левамизола на анализируемые показатели. Так, при задержке плода до трех недель величина ИФНтОС, ИЛ-4, относящихся к классу Тп2-цитокинов, возрастала с 20,3±1,6 пг/мл до 30,4±1,8 пг/мл и 4,9±0,2 пг/мл и 12,2±0,9 пг/мл соответственно. Наблюдалась отчетливая динамика и в значениях ТБГ. Так, до иммуностимуляции его величина составила 61,7±5,4 мкг/мл, после применения левамизола 101±6,7 мкг/мл. В то же время величина ИФН-у, относящегося в ТЫ классу цитокинов, изменялась менее значительно. Если перед началом наблюдения этот показатель составил 16,4±1,1 пг/мл, то после лечения снижался до 14,4±1,0 пг/мл при норме 8,1+1,2 пг/мл. Интерлейкин-8, вовлекающийся в процесс родов, способствуя созреванию шейки матки и разрыву мочевого пузыря, изменялся с 8,0±0,5 пг/мл до 13,1±1,6 пг/мл (различия статистически значимы, Р 0,05).
Следует отметить, что при задержке плода 3 недель иммуностимулирующий эффект левамизола был менее выражен. В этом случае достоверные различия под влиянием его применения обнаруживались со следующими показателями: ИЛ-4, ФНО и ТБГ. Если до применения левамизола величина ИФН-а составила 20,3±1,6, то после его назначения - 30,4±1,8. Интерлейкин-4 возрастал с 3,2+0,4 до 10,7+1,2, ТБГ изменялся с 49,2±2,8 дс 92,3+5,5. С учетом представленных данных можно сделать заключение, что иммуномодуляция при замершей беременности оказывалась более эффективной при задержке плода до трех недель, чем при задержке плода более трех недель.
Определенный клинический интерес представляют результаты применения левамизола у беременных женщин на фоне факторов риска развития вторичных иммунодефицитов (таблица 14). Из представленных в таблице данных следуют два важных положения. Во-первых, по мере накопления факторов, способствующих развитию вторичных иммунодефицитов, происходит снижение реактивности иммунной системы практически по всем показателям, а во-вторых, при большом количестве факторов эффект от применения левамизола снижается. Так, если при наличии одного фактора исходная величина ИФН-а составила 20,7±2,4 пг/мл, то при четырех факторах она снижалась до 15,5+1,6 пг/мл (Р 0,05). Аналогичные отличия обнаруживались в значениях ИЛ-4 и ТБГ. При одном факторе риска ИЛ-4 был равен 8,3+1,6 пг/мл, на фоне четырех факторов - выражался величиной, равной 2,8±0,3 пг/мл.
Изменение возбудимости матки на фоне приема левамизола и ЭГВКФ по результатам окситоцинового теста
Хорошо известно, что между иммунной и эндокринной системами в ходе беременности происходит взаиморегулирующее взаимодействие, выражающееся, с одной стороны, в реализации гормональных влияний через цитокиновый распад, а с другой стороны, - в непосредственном участии цитокинов в высвобождении эстрогенов и других биологически активных веществ, влияющих на сократительную деятельность матки [15]. Таким образом, можно предположить, что нормализация межсистемного взаимодействия между иммунными показателями, связанная с применением левамизола (глава 4 настоящего исследования), затрагивает и регуляторное влияние цитокинов на гормональный профиль, тем самым увеличивая готовность матки к изгнанию мертвого плода. Данное предположение подтверждают данные о существовании взаимосвязей интерлейкинов с показателями «зрелости» матки, разрывом плодных оболочек 81,205[].
Интересно отметить тот факт, что результаты окситоцинового теста в определенной степени зависели от времени его проведения. На рисунке 13 представлены результаты теста C.N.Smyth в различное время суток. Как следует из рисунка, наиболее выраженная реакция на введение окситоцина наблюдалась с 13 до 16 часов дня, в то время как в утренние часы эта реакция была менее значимой. Если в утренние часы временная реакция матки на введение окситоцина составила в среднем 4,06±0,8 мин, то в период с 13.00 до 15.00 - 2,6+0,8 мин. В вечерние часы данный показатель составил в среднем 3,5±1,2 мин. Полученные данные, по-видимому, можно объяснить наличием циркадианных ритмов организма. Хорошо известно, что сократительная способность матки является сложным многозвеньевым процессом, в котором участвуют различные нейрогуморальные механизмы, интегрирующую роль в которых осуществляет центральная нервная система. Регулирующая роль ЦНС осуществляется через нейротрансмиттерные механизмы (катехоламины, серотонин, ацетилхолин, ГАМК) и внутримозговые эндокринные системы. При этом, состояние холинэргической, адренергической, серотонергической и других систем организма зависит от функционального состояния организма, которое меняется в течение суток, подчиняясь биологическим ритмам. Так, по данным литературы, наибольшая суточная экскреция гормонов, оказывающих влияние на сократительную деятельность матки, приходится на дневное время [196]. Проведенный нами анализ частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), частоты дыхательных движений (ЧДД), температуры тела (Т), отражающих изменение гормонального фона, в полной мере подтвердил данное положение (рис.14). Представленные на рисунке биоритмологические характеристики были изучены у 38 женщин с несостоявшимся выкидышем. Исследования проводили в течение 12 часов с 8 утра до 16 вечера, в период пребывания в стационаре с целью индуцированного аборта по поводу замершей беременности. При изучении биологических ритмов определялись следующие параметры. 1. Среднее значение параметра для каждого исследования в группе из 38 женщин. 2. Величина колебания в процентах. 3.Среднесуточный уровень параметра (среднее расчетное значение показателя). Как следует из рисунка 14, в целом у всех испытуемых отмечалось совпадение акрофаз ЧСС, АД, температуры тела и частоты дыхательных движений. При этом положение акрофазы большинства показателей приходилось на период с 11 до 15 часов дня. Сопоставляя данные, представленные на рисунках 4 и 5, можно говорить, что информативность окситоцинового теста совпадает с акрофазами основных показателей организма, связанных с уровнем гормонов, участвующих в сократительной деятельности матки. Таким образом, можно констатировать, что для повышения информативности окситоцинового теста у женщин с несостоявшимся выкидышем при подготовке к индуцированному аборту его следует проводить в период с 11 до 15 часов дня. На заключительном этапе исследования оценивались результаты индуцированного аборта, его течение при его подготовке с использованием левамизола и по стандартной схеме. Операция интраамниальной франционно-программированной индукции аборта (ИФПИА) осуществлялась по методике И.А. Салова. С этой целью производили трансцервикальный амниоцентез иглой-катетером G-14 фирмы «Portex» (Великобритания) и эксфузию околоплодных вод в объеме 5 мл на каждую неделю беременности. После удаления иглы по катетеру интраамниально инсталлировали р-адреноблокатор обзидан — 15,0 мг, растворенный в 80,0-150,0 мл (в зависимости от срока беременности) стерильного 0,9% раствора натрия хлорида (одномоментно, медленно) и синтетический окситоцин - 5,0-10,0 ME (дробно, по 1,0 ME через каждый час). Использовали обзидан фирмы «Jsis Pharma» (Германия), окситоцин фирмы «Gedeon Richter» (Венгрия). С целью профилактики инфекционных осложнений в амниотическую полость вводили канамицин (по 1,0 г через шесть часов). Общий объем внутриамниально вводимого раствора был на 20,0-30,0 мл меньше, чем эвакуировано околоплодных вод. Функциональное состояние матки оценивалось методом наружной гистерографии. Эффективность С ДМ оценивалась в условных единицах по методу А.З.Хасина.
